本期口述：沈敏

本期整理：洪成伟

本期病种：自身炎症性疾病

一组种类日益增多的罕见病，如家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、NLRP3相关自身炎症性疾病、PAPA综合征、APLAID等，发病率为万分之1~5。很多患者自幼发病，该病易致畸致残，有遗传倾向，早期诊断、治疗有助于改善预后。

我与自身炎症性疾病的渊源

2014年，我在门诊和病房遇到了一些患者。他们的患病原因与先天遗传存在着一定关联，部分患者在青春期得病，辗转多地就医，来到协和的时候都已成年，但受限于当时的诊断水平无法确诊。部分患者得到确诊时，已出现失明、失聪等严重后遗症。这个特别需要帮助的小群体背后可能存在着一个更“大”的患病群体。

自身炎症性疾病有着独特的特征，既存在炎症，很多时候又存在免疫缺陷，炎症往往又与免疫缺陷交织在一起，使得诊断困难，治疗棘手。所以从那时起，我就对该疾病产生了浓厚的兴趣，正好当时我获得了出国进修的机会，就把自身炎症性疾病作为研究方向，一头“扎”了进去。

2014~2015年，我前往美国克利夫兰医院做访问研究员，跟随我的导师

研究自身炎症性疾病，一边跟门诊临床看病人，一边在研究所做基础研究，积累了关于自身炎症疾病的一些诊治经验。

回国后我就在想，如何让这些患者不再东奔西走、辗转就医？一个想法在我的脑海中渐渐萌芽——把患者纳入长期随访、规范诊治的队列，建立长程管理模式。于是，在医院和科室的支持下，我开设了专门收治自身炎症性疾病患者的专病门诊。时至今日，已经有400余例患者纳入随访队列。于罕见病而言，这已经是不小的数目。

这期间，在眼科、耳鼻喉科、神经科、骨科、儿科、感染内科、消化内科、心内科、呼吸与危重症医学科、血液内科等兄弟科室以及基础所等多院所的大力支持下，我们从收集临床表型、做基因分析等开始，进而研究发病机制、寻找治疗靶点、探索治疗策略，一步步“升级打怪”、攻坚克难。

▲沈敏和多学科团队专家一同为罕见病患者会诊

早诊早治是关键

起初，常见的自身炎症性疾病只有4种，随着对基因和分子遗传的研究不断深入，每年都有新的自身炎症性疾病被发现。

在长期的随访与队列研究中我们发现，在自身炎症性疾病中，家族性地中海热占比最高，占随访队列的1/4，很多患者周期性发热，伴胸腹痛、皮疹、关节炎等；占比次之的是NLRP3相关自身炎症性疾病，也会引起周期性发热、皮疹等，如果不能早期识别、治疗，患者可能出现耳聋、脑积水、智力障碍、视神经萎缩等严重并发症。

还有一种自身炎症性疾病是Blau综合征，会导致患者关节畸形，手呈现爪形手形态，还会导致葡萄膜炎，进而引起失明。令我印象深刻的有一位女患者，10来岁时就因为葡萄膜炎出现双目失明，后来只能从事盲人按摩工作，但是因为关节炎反复发作又失去了这唯一的经济来源，更不幸的是，她结婚生子后，孩子也出现了关节炎症状，来到协和就医后才发现自己和孩子都罹患Blau综合征。

如果患者经过检查，能够排除肿瘤、感染性疾病、自身免疫病等，却无法明确病因，病程又很长，家里又有多人存在类似症状时，一定要考虑自身炎症性疾病可能，错过最佳治疗期是非常痛心的。自身炎症性疾病存在遗传性，很多并发症存在不可逆性，因此更需要早诊早治。

患者要保持良好的心态，理解和面对疾病，尽量避免焦虑抑郁的情绪，生活上避免应激和感染的触发因素。如NLRP3相关自身炎症性疾病患者在寒冷时容易触发应激反应，家族性地中海热等患者有时会因为熬夜或工作压力大导致病症反复。建议患者放松心态，保持规律的生活习惯。对于残疾患者而言，生活中要注意避免负重、外伤、再感染等。

精耕疾病研究的这十年

研究自身炎症性疾病的近10年间，最大的困难在于这类疾病过于小众，来自各个层面的支持力度有限，但真正的热爱与兴趣还是支撑着我，让我坚持下去，在这个领域持续深耕，把研究成果分享给同行，让更多人关注自身炎症性疾病，让患者真正获益。

▲沈敏在中华医学会第一届全国罕见病学术年会上分享经验

在致病机制与基因的认知水平、药物研发等方面，我们和国外还存在着很大的差距。然而值得高兴的是，我们的临床诊治水平已经逐步跟上国外先进水平。

我希望能够通过宣讲、科普等形式，提升各级医生对自身炎症性疾病的认识水平。记得一次在风湿免疫科年会上介绍这类疾病时，很多大夫听得一脸“懵”。可喜的是，近两年我关注到很多同仁也在开展自身炎症性疾病的宣讲。通过罕见病联盟，我们积极开展培训，以期提高基层医生对自身炎症性疾病的关注度、诊治水平，推动建立顺畅的转诊机制，进一步缩短患者确诊时间。

提升患者对疾病的正确认知也至关重要。我们面向患者开展了大量科普工作，我的每一位患者在就诊时都会得到一张介绍自身炎症性疾病常见症状等内容的小单子。协和不仅为自身炎症性疾病的患者提供诊治服务，还能够提供遗传咨询建议，避免后代再次出现不可逆的后果。当然，即使当下诊断存在困难，我们也愿意长程陪伴患者随访、治疗。

▲沈敏围绕NLRP3相关自身炎症疾病开展了相关研究

患者是最好的老师

一位患者自2005年起在协和多次住院，因为不明原因发热、皮疹、头痛辗转于风湿免疫科、感染内科、神经科，最初怀疑莱姆病，但是针对性的抗生素治疗无效，由于无法明确病因，只能对症治疗脑积水、脑炎、头痛。多年来，患者一直在协和随诊，但只有大剂量使用激素时症状才有所缓解。

直到2016年，神经科又将该患者收治入院，我科参加会诊的大夫兴奋地给我打电话，“这是不是你研究的那个疾病”，我放下手头的工作，赶紧跑去看病人，结果发现，患者的症状和NLRP3相关自身炎症疾病惊人相似。

▲沈敏参加罕见病多学科会诊

我从患者厚厚的一沓病例中找到了两张纸，一张是患者主诉的病情，一张是其母亲描述的患者病情，里面还详细记录了疾病发作的时间曲线，发作特点与NLRP3相关自身炎症性疾病一模一样！患者自述道，“冬天出去就难受，回来以后盖几床被子都不行，体温不断升高，浑身长满红斑，关节也肿了，过了不久又犯了……”，我不禁感叹道，这不正是NLRP3相关自身炎症性疾病发作的典型表现。

幸好那时已经可以做基因检测，果然，患者被确诊为NLRP3相关自身炎症性疾病。于是我们使用生物制剂为其治疗，患者症状得到了大幅缓解！所以，长期的陪伴对患者来说意义重大。在罕见病的诊治过程中，我们要重视患者的“故事”，他们就是我们最好的老师。

很多患者也给予了我们大力支持，小到积极配合随访、取活检、抽血，大到自己成为研究人员探索发病机制……他们用实际行动与医生一道，同样在为医学作出贡献，这让我深受感动。

实际上，罕见病出现在我们面前的次数比我们能够认出它的次数多得多，所以研究罕见病要有肯挖掘、不死心、精钻研的精神。怀疑就去查，查不到就拉长战线，边对症治疗边查，也许当下的耕耘不会立马得到回馈，但未来兴许会有喜人的发现。

近年来，张抒扬院长带领协和罕见病专家团队创建罕见病MDT模式、建立罕见病诊疗研体系、设立罕见病联合门诊，今年首创成立罕见病医学科，这让罕见病诊疗的MDT模式的应用更加广泛，更多患者从中获益。对我来说，担任罕见病医学科常务副主任意味着机遇与挑战并存。期待我们能够吸纳更多有志于从事罕见病领域诊治与研究工作的医学精英，不断学习迭代罕见病临床诊治知识，与更多的科室、团队合作，找准罕见病精准治疗靶点，让更多的罕见病患者早期诊断、有药可医。