近日，北京协和医院骨科主任仉建国教授、副主任吴南教授团队与山东大学齐鲁医院，美国德克萨斯大学、南加利福尼亚大学团队合作，在《美国科学院学报》（Proceedings of the National Academy of Sciences，中科院1区，5年IF=10.8）上发表原创性论著，首次发现调控骨骼发育的核心基因SOX9中的TAM结构域变异会导致脊柱发育异常，解析了骨骼发育不良和脊柱侧凸的新机制，为骨骼发育不良等疾病的早期预警和早期诊疗提供了重要依据。本研究得到了中央高水平医院临床科研专项、国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国医学科学院创新工程等项目的支持。
全球约3%的青少年被脊柱侧凸困扰，有研究显示，超过60%的人群会发生退变性脊柱侧凸。传统治疗手段大多依赖支具矫正或手术，但病因不明常常导致“治标不治本”。如果把人体骨骼比作高楼大厦，SOX9基因就是负责绘制“软骨设计图”的总工程师，指导胎儿时期椎骨、肋骨的形态构建，以及成年后骨骼结构的维护。SOX9基因包含三个重要功能域，其中DIM和HMG两个功能域的突变常导致严重骨骼发育不良。但科学家却发现，多数严重骨骼畸形的患者没有明显的基因异常，仿佛“设计图纸看似完整，建筑却悄然倾斜”。是否有某些细微的基因变异被忽视了？
对此，研究团队分析了424名先天性脊柱侧凸患者的基因数据，鉴定出4种SOX9基因致病性相关变异。结合患者的临床表现分析发现，TAM结构域中的突变（p.Gly276Cys）可能与轻型的骨骼畸形有关。
为证实这一猜想，团队构建了同样变异的小鼠模型。结果显示，携带TAM结构域突变的小鼠在出生时骨骼正常，但成长的过程中逐渐出现尾巴弯曲、胸廓异常、脊柱侧凸，成年后43%自发形成脊柱侧弯，与人类“弯肢发育不良综合征”症状一致。研究人员表示，这提示TAM结构域中的SOX9基因突变不仅导致广泛的骨骼发育不良，也可导致中轴骨的骨骼畸形，这也解释了部分患者幼年没有症状，青春期骨骼快速生长时才发病的情况。
进一步研究发现，TAM结构域如同SOX9的“保质期标签”。正常标签确保蛋白质稳定工作数小时，而变异标签让蛋白质“提前过期”。这导致软骨细胞无法正常分泌胶原蛋白、弹性纤维等“骨骼建材”，脊柱的稳定结构逐渐崩塌。研究还发现，TAM结构域变异会减少关键信号分子ADGRG6的表达，而该分子正是维持脊柱对齐的“隐形支架”。
传统认知认为SOX9变异必然导致严重的先天畸形，而本研究发现的TAM结构域突变则展现了“温和但持久”的破坏模式，提示TAM结构域突变在成人脊柱畸形发生发展中扮演着重要角色，为解析成人脊柱畸形的致病机理提供了新的思路，提示许多找不到病因的骨骼疾病的“罪魁祸首”可能是类似基因变异。
▲ SOX9基因TAM结构与变异影响中轴骨稳态的模式图
北京协和医院骨科团队建立了全球最大的先天性脊柱畸形遗传研究队列，报道了与脊柱畸形相关的多个基因。基于本研究，高风险人群通过血液检测有望被锁定，尽早得到诊治从而延缓疾病进展；手术干预更加精准成为可能，患者有望重获挺拔的脊梁。
共同第一作者：王连雷
北京协和医学院临床医学博士，师从邱贵兴院士。现为山东大学齐鲁医院骨科主任助理，研究员，硕士研究生导师，齐鲁青年学者，泰山学者青年专家，脊柱矫形组副组长，中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室PI，主要从事脊柱畸形和退变性疾病的临床诊治及相关研究。
共同第一作者：赵森
北京协和医学院临床医学（八年制）医学博士，2022年至今在美国贝勒医学院进行博士后工作。主要研究领域为临床遗传学与群体遗传学，累计发表 SCI 论文 94 篇，总引用数 1424。
共同第一作者：徐可欣
北京协和医院骨科2023级在读博士生，师从吴南教授。美国西北大学法律理学硕士，拥有生物学和法学双背景。关注遗传性结缔组织病及相关脊柱侧凸的遗传基础，参与骨骼畸形遗传门诊的表型评估、队列建设、遗传咨询，多次参与北京协和医院罕见病MDT的遗传数据分析工作。
共同通讯作者：仉建国
北京协和医院骨科主任，主任医师、教授、博士研究生导师，主要从事脊柱畸形和脊柱退变性疾病的研究，尤其是早发严重脊柱畸形的临床治疗及研究。骨骼健康医疗大数据创新应用北京市重点实验室主任、中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室学术委员会主任。组织建立了“系统解析脊柱畸形及相关合并症”的国际多中心协作组，国家重点研发计划首席科学家。兼任Scoliosis Research Society会员、PSSG委员、中华医学会骨科学分会委员兼脊柱外科学组委员，北京医学会骨科学分会候任主任委员等。
共同通讯作者：吴南
北京协和医院骨科副主任，主任医师、教授、博士研究生导师。专注于脊柱畸形的精准诊断及手术治疗，研究方向为骨骼畸形的分子遗传学及人工智能技术在脊柱畸形筛、诊、治中的应用。骨骼健康医疗大数据创新应用北京市重点实验室副主任、中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室主任，兼任国际脊柱遗传、发育和疾病协会（ICSGDD）主席，SRS Active Fellow，PSSG委员，AO Spine Knowledge Forum Deformity成员等。
文字/吴南 陈恔 干玎竹
编辑/干玎竹 陈恔