治病的同时引发新的损伤，仍是目前临床上一些疾病治疗过程中的难点。包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI）在内的再灌注疗法引发的心肌缺血/再灌（I/R）损伤就属于这一情况，目前临床对此仍缺乏有效的干预手段。30-40%的急性心肌梗死（AMI）患者在PCI术后五年内会发生主要不良心血管事件（MACEs），因此找到有效的生物标志物，进而提前识别风险并精准干预就显得尤为关键。
对此，北京协和医院院长张抒扬教授、胡晓敏副研究员团队联合北京大学基础医学院心血管研究所/北京大学第三医院张岩研究员团队和董尔丹院士团队，以及西安交通大学第一附属医院李铤副研究员团队合作开展系列研究，研究成果为I/R损伤的发病机制、预后预测与防治策略提供重要依据。这一研究成果于近日发表在国际权威期刊《循环》（Circulation，IF:35.5）上。美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院Wilf Family心血管研究所主任Richard N. Kitsis教授在同期杂志为本文撰写评述。
心肌缺血是冠状动脉血流受阻的病理生理过程，是引起心肌损伤最主要的原因之一。有效的治疗心肌缺血的方法包括通过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）或溶栓治疗等，这些治疗措施可以帮助患者及时、充分地恢复冠状动脉血供（即再灌）。但这一过程本身也会引起不可逆的心脏损伤和心肌细胞死亡，称为心肌缺血/再灌（I/R）损伤。因缺乏有效的干预手段，减少再灌注损伤成为当前缺血性心脏病防治的重点。
此外，虽然目前PCI仍是防治心脏缺血损伤的重要手段，但面对PCI后五年内30%-40%的急性心梗患者将发生主要不良心血管事件（MACEs）的严峻挑战，提前对患者进行风险分层从而有效精准干预，具有重要意义。然而目前尚无用于高风险患者的有效临床生物标志物。
受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）在调节炎症信号和细胞死亡途径中发挥了重要作用。张抒扬、胡晓敏团队前期研究发现，RIPK3可在外周血中被检测到，可作为多种心血管疾病的生物标志物，但其在细胞外是否具有生物学功能尚不清楚。
▲接受PCI治疗的AMI患者细胞外RIPK3浓度与MACEs风险正相关
研究招募了437例接受PCI治疗的AMI患者，研究发现MACEs组患者PCI术后6小时的血浆RIPK3水平明显高于无MACEs组。通过动物实验，团队发现细胞外RIPK3作用于心肌细胞、炎症细胞和内皮细胞，引起其损伤、炎症和功能紊乱，从而加重心脏I/R诱导的炎症和心血管损伤；利用中和抗体阻断细胞外RIPK3的作用，可改善小鼠心脏I/R损伤。在机制研究方面，团队发现细胞外RIPK3作为新型损伤相关分子模式，与其受体晚期糖基化终末产物受体结合，进一步激活钙/钙调蛋白激酶II，在心肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞中引起损伤效应。
▲细胞外RIPK3通过RAGE-CaMKII通路加重心脏缺血/再灌损伤机制图
上述研究结果表明，接受PCI手术的AMI患者的血浆RIPK3浓度与MACEs的发生呈正相关，RIPK3是PCI术后MACEs风险分层的重要生物标志物。细胞外RIPK3参与介导心肌I/R损伤，具有为心肌I/R损伤及其相关并发症的防治提供新策略的潜在可能，这一发现对于AMI患者的风险分层及临床治疗具有重要的指导意义，将有助于改善AMI患者预后，减少与心脏I/R损伤相关的心血管事件。
Richard N. Kitsis教授在同期杂志为本文配发题为《细胞内死亡调控蛋白RIPK3作为细胞外分泌蛋白在心肌梗死中的作用》的评述，充分肯定了本研究取得的重要成果，并期待未来在更大样本人群中得以验证。
共同第一作者：王泽源
北京协和医院心内科2021级直博生。主要从事心血管炎症相关疾病的临床和基础研究。参与国家重点研发计划，主持中央高校基本科研业务费等课题。以第一作者（含共同）在Circulation 和Signal Transduction and Targeted Therapy 等杂志发表SCI论文。
共同通讯作者：胡晓敏
北京协和医院临床医学研究所副研究员，硕士研究生导师，入选北京市科技新星人才计划。主要从事心血管常见病和罕见病的发病机制和诊疗研究，以第一/通讯作者在Circulation、Cell Host Microbe 、J. Clin. Invest.等国际权威期刊发表SCI论文24篇。牵头承担多项国家自然科学基金项目及北京自然科学基金项目。
共同通讯作者：张抒扬
北京协和医院院长，兼中国医学科学院北京协和医学院副院校长。心内科主任医师、教授、博士研究生导师。中国医学科学院北京协和医学院长聘教授。国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会主任委员、药事管理与药物治疗学委员会主任委员，中华医学会罕见病分会主任委员、中华医学会心血管病学分会常委兼秘书长，中国医师协会心血管内科医师分会会长。牵头主持国家科技部“十三五”“十四五”重点研发计划等16项国家级重大项目，以第一或通讯作者在NEJM、Science、Lancet、Nature等发表SCI论文300余篇。
文字/陈恔
图片/心内科提供
编辑/肖雄