近日，北京协和医院儿科学系主任宋红梅教授团队联合浙大周青教授团队首次报道了由TLR7基因的体细胞功能获得性突变引起的早发性系统性红斑狼疮（SLE）病例。该成果在线发表于国际权威杂志Annals of the Rheumatic Diseases（中科院1区，IF=20.3）。研究揭示了TLR7 F506S突变导致发病的作用机制，这是全球首次发现TLR7体细胞突变导致系统性红斑狼疮的案例。这一发现不仅解释了部分难治性系统性红斑狼疮病例的发病机制，也为治疗提供了新思路。

SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击自身器官，可引发皮肤红斑、关节炎、肾脏损伤甚至神经系统病变。早发性SLE可能与罕见的单基因变异有关。迄今为止，已有50多个基因与单基因SLE或SLE样综合征有关，但大多数患儿仍找不到明确的致病基因，导致治疗只能“一刀切”，依赖激素和免疫抑制剂，不仅副作用大，生活质量还受到严重影响。

一患儿出生后不久反复发热、血小板极低，八年间辗转多家医院治疗效果不佳。近日，研究团队为该患儿进行全外显子测序发现，其免疫系统相关的TLR7基因发生了体细胞突变。

在进一步验证这一突变影响的过程中，研究人员发现，从患儿血液中提取的免疫细胞在接触特定物质时，炎症因子的水平也显著升高。从而印证了基因突变导致的免疫系统“亢奋”。

如果把免疫系统比作身体的“安保系统”，TLR7就像其中的“警报器”，负责识别外来病毒。该患儿的TLR7因为突变变得“过于敏感”，即使没有病毒入侵，也会频繁“误报”，触发免疫系统过度反应，导致自身器官被攻击。这种体细胞突变是在胚胎发育早期偶然发生的，像“零件组装时的小错误”，却引发了全身连锁反应。

该患儿确诊后随即接受了靶向药物联合治疗，炎症指标明显下降，血小板逐渐上升。

这是全球首次发现TLR7体细胞突变导致发生系统性红斑狼疮的案例，这一发现不仅解释了部分难治性SLE病例的发病机制，也为治疗提供了新思路。针对TLR7信号通路的抑制剂可能成为更优的治疗选择，能够有效减少传统药物的副作用。

宋红梅教授团队近年来发现多个可以引起SLE样表现的基因，并据此建立了单基因狼疮的早期识别模型，助力提升临床医生对SLE疾病的识别水平。宋红梅教授表示，随着越来越多的早发SLE的致病基因被发现，SLE的发病机制将被进一步阐明，有望提供更为精准的靶向治疗方案。

文字/儿科

图片/儿科提供

编辑/李苑菁 陈恔