北京协和医院心内科荆志成教授团队发现罕见病特发性肺动脉高压（IPAH）的全新疾病基因前列腺素合成酶（PTGIS），该基因的罕见变异可解释6.1%的IPAH患者病因。研究同时发现，携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物治疗更为敏感，或可为临床精准用药提供指导。研究成果于4月1日在线发表于心血管领域顶级杂志JAMA Cardiology上。
IPAH是一种罕见恶性心血管疾病，病理机制不清，患者预后极差。BMPR2是已知的最主要IPAH致病基因，但仅能解释14.5%的中国IPAH患者遗传病因，还有大量疾病相关基因未被揭示。
面对肺动脉高压重大挑战，荆志成教授带领团队二十年如一日进行临床和基础研究。2019年，团队完成首次中国人大样本IPAH临床队列全基因组遗传研究，发现全新IPAH致病基因BMP9，引起国际学术界高度关注[1]。为此，国际权威心脏病学杂志《欧洲心脏杂志》（European Heart J）在 2019 年终长篇报道了荆志成教授所带领的团队在心血管疾病的遗传学、队列研究以及新药研发方面所取得令人瞩目成就[2]。近日，重大突破性进展捷报再度传来，该团队发现了另一个全新的IPAH遗传相关基因：前列腺素合成酶（PTGIS）。文章发表于心血管领域顶级杂志JAMA Cardiology上[3]。
荆志成团队首先对42个不携带BMPR2突变的IPAH患者进行全基因组测序，发现PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中显著聚集。随后，扩大样本的验证表明，PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中发生频率为6.1%（14/230），显著高于健康对照人群0.8%的发生频率（8/968），使IPAH发病风险上升7.8倍（95% CI, 3.2~18.8; P=5.0 ×10-6）。
IPAH患者中共发现三种PTGIS基因罕见变异：一个剪接位点变异（c.521+1G>A）和两个错义变异（p.R252Q和p.A447T）。功能研究表明这三种变异均导致PTGIS蛋白功能缺失：剪接位点变异导致错误mRNA剪接；两个错义变异均显著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素（PGI2）能力，也降低了PTGIS蛋白保护血管内皮细胞的功能，使血管内皮细胞更易凋亡和受损。
更让人兴奋的是，PTGIS罕见变异与IPAH患者肺血管反应性具有很强的相关性。线性回归模型研究表明，与不携带PTGIS罕见变异患者相比，携带罕见变异患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显（95% CI，-3.40 ~ -0.87；P=0.001），心功能指数升高更明显（95% CI，0.19 ~ 0.65；P<0.001）。这意味着携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物的肺血管反应更敏感，很可能更适合进行前列环素类药物治疗，说明PTGIS罕见变异具有重要的指导临床治疗价值。
▲ 携带PTGIS 基因变异的肺动脉高压患者与不携带PTGIS基因变异的患者，在导管室吸入伊洛前列素之后的急性血流动力学，包括肺血管阻力与心指数等指标有很大差异，提示PTGIS基因可成为未来药物基因组学研究的重要靶点
PTGIS基因罕见变异的发现是一个重大突破，不仅解释了额外6.1%IPAH患者的病因，亦可为临床精准用药提供指导。
荆志成教授表示，他坚信当世间存在肺动脉高压这种疾病时，也在患者体内留下了解决问题的密码，科研工作者的使命就是要寻找到这些密码。在荆教授的指导下，团队继在2019年发现BMP9这一中国IPAH患者中排名第二的致病基因后，再一次破译了IPAH的遗传密码！
王晓建副研究员、徐希奇副主任医师、孙凯副研究员为该论文共同第一作者，荆志成教授和张学教授为共同通讯作者, 张抒扬教授全程参与了研究的设计和实施。该研究获得北京市自然科学基金重点项目、国家自然科学基金重点项目、“十三五”国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等资助。
参考文献
1. Wang XJ, Lian TY, Jiang X, et al. Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2019, 53(3). pii: 1801609. doi: 10.1183/13993003.01609-2018.
2. Jiang X, Xu XQ, Jing ZC. The Key Laboratory of Pulmonary Vascular Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences (KLPVM-CAMS)[J]. Eur Heart J, 2019,40 (48): 3881-3885. doi: 10.1093/eurheartj/ehz845.
3. Wang XJ, Xu XQ, Sun K, et al. Association of Rare PTGIS Variants With Susceptibility and Pulmonary Vascular Response in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension[J/OL]. JAMA Cardiol,2020-04-01, doi:10.1001/jamacardio.2020.0479.
图片：心内科供图