近日，北京协和医院风湿免疫科张烜教授团队在美国风湿病学院官方杂志《关节炎与风湿病》（Arthritis & Rheumatology ）上发表了一篇重磅论文。研究者发现，与正常人相比，未经治疗的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE，以下简称狼疮）患者的肠道菌群具有促炎和致自身免疫亢进的特征性改变；富集的菌种部分来自于口腔；两种细菌多肽可通过分子模拟机制触发自身免疫应答，可能与狼疮发病相关。研究结果提示，狼疮患者肠道菌群的改变与患者免疫异常密切相关；在未来，调控肠道菌群很可能成为狼疮辅助治疗的有效方法。

狼疮是一种以慢性炎症和多器官损伤为特征的、典型的自身免疫性疾病，狼疮患者的自身耐受降低并持续产生自身抗体。狼疮发病过程中复杂的自身免疫应答机制尚未被完全阐明。除了某些特定的遗传因素和环境触发因素可能致病外，肠道菌群对宿主免疫系统的重要调节作用也逐渐引起了科学家的注意，但目前尚缺乏对狼疮患者菌群特征的准确描述及相关致病机制的深入了解。

在本次试验中，张烜团队纳入了117名3个月内未经治疗或抗生素干预的狼疮患者，采集了他们的粪便和临床信息；同时纳入115名性别和年龄相匹配的健康人作为对照。此外，研究者还采集了52名经过有效治疗后、病情缓解（疾病活动度评分显著降低）的患者，进行自身前后对照研究。采集的所有样本都通过鸟枪法宏基因组测序进行肠道菌群的检测，并用经典宏基因组分析方法HUMAnN2进行物种和功能注释，最后进行菌群相关分析。

基于物种层面的分析表明，狼疮患者肠道菌群的多样性显著降低，其中狼疮肾炎患者的降低更为明显；肠道菌群物种组成分布与对照组（健康人）存在显著差异，并且治疗前后相比也有差异。未经治疗的狼疮患者肠道里有6种细菌显著增多、治疗后又显著降低，包括Clostridium sp. ATCC BAA-442, Clostridium leptum, Atopobium rimae, Shuttleworthia satelles, Actinomyces massiliensis 和 Bacteroides fragilis。

研究也发现，狼疮患者肠道菌群所介导的功能与对照组也存在差别，且功能差异比物种组成差异更为显著。在未经治疗的狼疮患者中，支链氨基酸的合成、肌醇降解和硫胺素（维生素B1）合成通路显著降低、治疗后才得以恢复；LPS合成通路显著上调、治疗后减少。

研究提示，肠道菌群的改变情况通过现有的临床检验指标就可能间接检测出来。多因子分析表明，不论是在狼疮患者还是健康人中，血肌酐水平都能部分解释肠道菌群整体物种组成的个体差异。此外，研究者也发现，狼疮患者异常的部分肠道细菌丰度与某些狼疮重要临床指标也存在显著关联。这说明肠道菌群很可能参与了狼疮发生发展环节，尤其是肾功能改变的狼疮患者。

通过对狼疮小鼠进行粪便宏基因组检测，并将结果与狼疮患者的数据进行比较，研究者发现肠道菌群介导的精氨酸、色氨酸和支链氨基酸等相关代谢异常在狼疮患者和小鼠中存在共性改变。故这些菌群相关通路很可能参与了狼疮进展的重要环节，是未来自身免疫领域菌群相关功能验证可探索的方向。     

有趣的是，部分在狼疮患者肠道里显著增高并“兴风作浪”的标志菌种其实是“惯犯”。此前研究表明，在前述六种狼疮患者肠道富集的细菌中，有三种细菌与口腔炎症的发生也密切相关。研究者纳入了一个新的健康人队列，采集他们口腔唾液宏基因组数据，并进行菌株的SNP特征分析。结果提示，部分狼疮患者肠道富集的菌种更类似于口腔的菌株SNP特征，也就是说，狼疮肠道富集菌很可能来源于口腔。

最后，研究者还找到了肠道菌群参与狼疮发病的直接证据。研究者汇总了那些与狼疮密切相关的菌种，将其基因组与已被证实为狼疮自身抗原表位的肽段（从免疫表位数据库中获得）进行BLAST比对，并用体外实验来验证这些与自身抗原表位高度相似的细菌肽是否可激活狼疮患者的淋巴细胞，产生炎性反应。研究者发现Odoribacter splanchnicus和Akkermansia muciniphila细菌产生的肽段不仅分别与狼疮特征性自身抗原Sm抗原和Fas抗原的表位高度相似，还与这些自身表位一样，可分别激活CD4+T细胞和B细胞，即二者可能通过分子模拟机制参与狼疮的发生发展。

北京协和医院张烜教授带领研究团队深耕肠道菌群/代谢与自身免疫疾病领域近十年，在该领域取得了突破性进展。通过与中科院、美国哈佛医学院、华大基因等机构的紧密合作，张烜团队在国际一区杂志发表该方向的包括Nature Medicine（IF 36.13）在内系列论文共8篇，单篇论文最高被引用近800次。团队使用高精度全基因组测序并进行深度信息挖掘，系统阐述了主要自身免疫病包括类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和强直性脊柱炎（AS）患者的肠道菌群特征，并国际上首次同时进行口腔和肠道微生物菌群宏基因组的关联分析，揭示微生物菌群在人类重大、慢性、非感染性疾病中的作用机制和临床意义。

在本次研究中，张烜团队的研究通过大样本、无治疗干预的临床队列研究加深了对狼疮肠道菌群特征的理解，并提出了异常肠道菌群参与狼疮疾病进展的一些可能机制。对于狼疮患者肠道菌群特征的全面解析和相关机制的进一步探索，将有助于菌群相关辅助治疗在自身免疫性疾病领域的开发和应用。

本文通讯作者：张烜

张烜，北京协和医院主任医师，博士生导师，协和长聘教授，风湿免疫科常务副主任，中国医学科学院临床免疫中心主任。国家杰出青年基金获得者，国家首批万人计划领军人才。协和临床医学博士毕业，在协和学习工作35余年。2001—2003年，美国NIH访问学者。对风湿免疫病的诊断和治疗具有丰富扎实的临床经验，曾获北京协和医院医疗成果一等奖。作为首席专家牵头主持国家十三五精准医学重大专项、国家和北京市自然科学基金重点/重大项目等20余项科研基金，对风湿免疫病的临床诊治和发病机制进行广泛深入的研究，研究成果发表SCI期刊论文171篇，包括Science Transl Med 、 Nat Med 、 Arthritis & Rheumatol 、 Trends Mol Med，以及专业领域最高期刊Ann Rheum Dis (IF:16.2)12篇，申请专利20项。先后以第一完成人获得第10届中国青年科技奖，中华医学科技一、二等奖，北京市科技进步一等奖。 

本文第一作者：陈蓓迪

陈蓓迪，北京协和医学院风湿免疫科2016级科研型直博生，导师张烜教授。研究生期间从事风湿病与肠道菌群的关联及机制研究，以第一/并列第一作者在Trends Mol Med、Arthritis Rheumatol、J Autoimmun等Q1区期刊发表论著共4篇。

图片/北京协和医院风湿免疫科提供