急性肾损伤是危害人群健康和导致住院患者高死亡率的重大疾病，其中线粒体功能障碍是其发生发展的关键环节。近日，北京协和医院肾内科主任陈丽萌、药物研发与评价平台主任栾晓东团队首次揭示了ALDH2（乙醛脱氢酶2）的乳酸化修饰现象在急性肾损伤中的作用，及其对线粒体功能的重要影响，为急性肾损伤的发病机制提供了新见解。该研究成果发表于Advanced Science（中科院一区，IF=14.3）上。本研究得到了中央高水平医院临床科研专项的支持。

线粒体功能障碍会促使细胞代谢发生改变，增强有氧糖酵解过程，进而导致乳酸大量产生。乳酸作为一种代谢产物，在急性肾损伤中的作用近年来备受关注。研究发现，乳酸水平的升高不仅是急性肾损伤患者预后的独立预测因子，还与局部酸中毒相关。乳酸升高将进一步加重线粒体功能障碍，形成恶性循环，严重影响细胞代谢。

研究团队发现，急性肾损伤患者和小鼠的肾脏组织中乳酸水平均显著升高。研究人员通过单细胞RNA测序技术，定位到损伤的近端肾小管细胞中存在明显的乳酸化活性增强现象。这一发现提示，乳酸化修饰可能在急性肾损伤近端肾小管损伤中扮演了重要角色。此外，团队还确定了ALDH2在赖氨酸52（K52）位点的乳酸化修饰。为进一步探究这一修饰功能，研究人员开展了一系列细胞和动物实验。

在细胞实验中，通过对HK-2细胞进行处理，发现MA（马来酸）和乳酸处理后，ALDH2的乳酸化水平显著增加。引入ALDH2的K52R突变后，其乳酸化水平明显降低，酶活性显著提高，线粒体相关蛋白表达和呼吸功能也得到了有效改善，提示ALDH2的K52位点乳酸化修饰对其酶活性及线粒体功能具有重要作用。

在动物实验中，研究人员通过腺相关病毒（AAV）介导的基因传递技术，实现了ALDH2 K54R在小鼠肾脏组织中的过表达。结果显示，这一操作显著改善了急性肾损伤小鼠的肾功能，减轻肾小管损伤，并使线粒体结构得到有效修复。

为深入解析ALDH2乳酸化修饰影响线粒体功能的具体机制，研究团队运用免疫沉淀-质谱分析等技术手段，发现ALDH2与线粒体自噬受体prohibitin 2（PHB2）之间存在相互作用。进一步研究发现，ALDH2乳酸化会促进PHB2的泛素化-蛋白酶体降解，从而抑制线粒体自噬过程，导致受损线粒体无法及时清除，最终加重线粒体功能障碍。这一发现揭示了ALDH2乳酸化修饰与线粒体自噬之间的紧密联系，为了解急性肾损伤的发病机制提供了全新视角。

研究人员还关注到SIRT3可作为ALDH2的去乳酸化酶。在体内外实验中，研究人员发现过表达SIRT3或使用其激活剂，能够有效降低ALDH2的乳酸化水平，从而减轻线粒体功能障碍，为急性肾损伤的治疗提供了潜在的干预靶点。

本研究首次明确了ALDH2的乳酸化修饰在急性肾损伤中的作用，及其对线粒体功能的调控机制，揭示了ALDH2与PHB2之间的相互作用，以及SIRT3在这一过程中的调节作用，为AKI的发病机制研究提供了重要的理论依据。

▲ ALDH2乳酸化修饰在AKI的作用机制

第一作者：李佳颖

北京协和医院内科学系2024级临床医学博士后，主持中央高校基本科研业务费1项，以第一作者在 Advanced Science，Cell Death & Disease 等杂志发表SCI5篇。

共同通讯作者：栾晓东

转化医学国家重大科技基础设施（北京协和）药物研发与评价平台主任，罕见病医学中心PI、冷冻电镜中心负责人、中医药研发中心负责人，协和罕见病诊疗创新发展研究院副理事长。发表研究论文10余篇，以第一或共同第一作者发表1篇Science，1篇Nature，1篇NSMB等，总被引超1500次，2篇论文被Faculty of 1000推荐评论，2篇论文入选ESI高被引论文（Highly Cited Paper, Top 1%），承担国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目。

共同通讯作者：陈丽萌

北京协和医院肾内科主任，主任医师，博士研究生导师，协和学者特聘教授，致力于肾脏病一体化诊疗、高血压水盐代谢和罕见肾脏病的临床、基础和转化工作。主持科技部重大专项、国家自然科学基金等20余项国家级、省部级科研项目；发表论文近300篇，其中100余篇发表在Lancet，Nature Methods，Advanced Sciences，JASN，CDD，NDT等国际期刊上；主编/副主编专著教材8部；获批多项发明专利及软件著作权。

文/栾晓东

编辑/陈恔 干玎竹