冻伤久不愈合不仅会导致瘢痕形成，严重的皮肤冻伤患者需要截肢，甚至继发恶性肿瘤，如何加速愈合冻伤伤口仍然是临床难点。北京协和医院临床医学研究所冷泠教授带领团队研发出一种可显著加速伤口愈合、减少冻伤后早期炎症的“药物”。该“药物”由人诱导性多能干细胞衍生的皮肤类器官结合水凝胶构建而成。这一研究成果于近日发表在中科院一区杂志《蛋白质与细胞》(Protein & Cell，IF：21.1）上。本研究得到了中央高水平医院临床科研专项和中国医学科学院创新工程医学健康领军科技人才专项的支持。

低温寒冷侵袭所导致的损伤称为冻伤，冻伤是寒冷季节、从事低温下作业人员的常见急症。目前常用的治疗办法仍以传统的涂抹药膏为主。对比普通的皮肤损伤，冻伤造成的损伤更加复杂、更难愈合，因此预防、早期诊断和积极治疗至关重要。在过去的二十年里，干细胞疗法在促进伤口快速愈合和表皮再生方面引起了研究者的广泛关注，但采用干细胞疗法仍无法做到无瘢痕伤口愈合。

随着干细胞研究领域的发展，类器官的研究也在不断推进。类器官的形成过程，简单来说，就像是在实验室里“种植”出一个人体器官的迷你版。主要步骤包括准备“种子”、“土壤”和“肥料”，一切准备就绪后，进行播种并培育。“种子”就是干细胞；“土壤”指的是适合干细胞生长和分化的环境，通常包括一个3D支架（如基质胶等）；“肥料”则是促进干细胞生长和分化的生长因子。将准备好的干细胞“播种”到3D支架上，这些干细胞会在支架上开始生长和自组装，研究人员添加各种生长因子，来模拟体内细胞生长的环境，之后干细胞开始分化，形成不同类型的细胞，并按照特定的空间结构排列，最终形成“迷你版”的功能性仿真器官——类器官。

为了研究冻伤愈合的机制，研究者首先构建了冻伤小鼠模型，建立了小鼠皮肤全层冻伤过程的单细胞转录组图谱，结合病理学分析发现了导致冻伤难愈合和病理性瘢痕的机制。接下来，研究团队利用人诱导多能干细胞培养出具有表皮及毛囊附属器、真皮及脂肪和神经系统的全层皮肤类器官，对二级冻伤进行针对性治疗。

研究发现，移植皮肤类器官可以显著加速冻伤皮肤的伤口愈合。病理分析显示，炎症和血管损伤明显改善，皮肤类器官移植促进了受冻伤影响的皮肤组织中胶原蛋白表达的快速恢复。研究者还发现，与未接受治疗的皮肤组织相比，接受皮肤类器官移植1天的皮肤组织中包括单核细胞、巨噬细胞和朗格罕斯细胞在内的免疫细胞比例有所降低，表明类器官治疗可以调节由于损伤组织中炎症细胞的反复激活而引起的过度炎症反应，从而抑制冻伤瘢痕的形成。

▲明胶水凝胶包被皮肤类器官显著加速冻伤创面无瘢痕愈合

近年来，由于全球气候变化，许多地方经历了前所未有的寒冷冬季，生活在寒冷地区的人们冻伤发病率正在上升，因此进一步探索冻伤的病理生理学机制并开发适当的治疗方法非常重要。冷泠教授表示，类器官在促进冻伤相关损伤的逆转和皮肤功能的恢复领域具有广泛前景，本研究为由冻伤甚至其它难愈性损伤引起的瘢痕和皮肤功能障碍患者提供了新的潜在治疗可能。

共同第一作者：王雯雯

北京协和医院皮肤科2022级学术型硕士研究生，主要研究方向为梅毒及感染性皮肤病，发表SCI论文2篇。

共同第一作者：朱文迪

2017级协和医大八年制博士生。主要研究方向为干细胞治疗及组织再生，发表SCI论文3篇。

通讯作者：冷泠

临床医学研究所独立PI，博士生（后）导师，中国医学科学院北京协和医学院准聘助理教授/研究员，国家高层次人才，享受国务院“特殊津贴”。主要研究方向为干细胞与组织修复，类器官构建与应用。近五年来，以通讯作者身份在Nat Commun、Cell Rep、Adv Sci、Signal Transduct Target Ther等杂志发表论著20余篇（Q1区20篇，中科院一区12篇，总IF>350分），6篇受邀杂志封面和F1000亮点推荐。承担国家自然科学基金、国家重点研发计划、中央军委重点项目、北京市科委前沿创新项目等多个项目。现任Cell Organoid杂志副主编，Nat Commun、Cell Rep、Mol Ther、Adv Funct Mater、Acta Biomater、Genom Proteom Bioinf等多本中科院一区杂志独立审稿人。

文字/陈恔

图片/冷泠提供

编辑/肖雄