#我与罕见病医者口述专栏

本期口述：陈丽萌

本期整理：严晓博

本期病种：罕见肾小管间质病

罕见肾小管间质病是累及肾脏小管间质的一大类疾病，可以是遗传、免疫、感染或药物损伤所致，常表现为严重的低钾、低磷、酸（碱）中毒、糖尿、氨基酸尿等水电解质酸碱平衡紊乱，进而损伤肾脏、心脏、神经和骨骼等多系统功能。代表疾病包括：Gitelman综合征、范可尼综合征、常染色体显性遗传性肾小管间质肾病（ADTKD）等，单病种发病率低于5000-10000分之一。

罕见病是人类认识自身的窗口

关注罕见肾小管间质病始于2004年，当时我在美国国立卫生研究院（NIH）学习，所在的肾脏结构和生理功能学系有多位获得美国肾脏病学会、生理学会终身成就奖的生理学大师，其中包括我的导师Jurgen Schnermann和Josie Brigg教授。他们夫妇致力于通过显微穿刺（灌注）技术证明和拓展肾小管致密斑途径影响肾小球功能（管球反馈）的机制。

▲陈丽萌（后排右1）在美国国立卫生研究院学习期间与师友的合影

作为一名临床医师，我联想到之前在协和医院接管过的肾小管间质病患者，他们的肾（小球）功能为什么存在差异？为什么有些严重急性肾损伤患者病理轻微？为什么肾脏需要几十种转运子来调节钾、钠、氯的重吸收和分泌，一种小管转运子会有多种亚单位，是进化的痕迹还是生理需要的必然？

小小的肾脏要每天负责150升的水、1公斤盐的重吸收和分泌，调节多种内分泌激素，维持血压和内环境稳定。对于已知的600余种遗传性肾脏病结构和功能改变的研究，为我们开启了深入认识自身从基因到蛋白结构和功能的大门；对于罕见肾脏病的研究，成为指导临床诊疗、开展机制研究、推动常见病新药研发的重要窗口。近年来，治疗肾性贫血的HIF稳定剂，治疗糖尿病、慢性肾脏病和心衰的钠糖转运子抑制剂，治疗矿物质骨代谢异常的钙敏感受体激动剂都是罕见病研究的重要贡献。

罕见病医生、研究者和患者的伙伴关系

一路走来，除了作为医生帮助患者的初心，特别要感谢的是罕见病医生、研究者与患者共同面对未知的信任和伙伴关系。

2006年回到协和后，我注意到，原来临床诊断的很多巴特综合征样的患者，因为缺乏基因诊断，其实可能是另一种失盐性肾病——Gitelman综合征，这是最常见的原发性肾小管疾病。建立规范的诊疗流程迫在眉睫，于是我们借鉴国际经验，与协和的诊疗常规相结合，推出了标准化的问卷和实验室检测；在国家和北京市基金的支持下，开展免费基因检测，建立简化的氢氯噻嗪功能试验，相继建立了基于新发突变的体外卵母细胞功能验证、多中心协作的分级诊疗策略、远程管理模式，并且拓展到其他多种罕见肾小管间质病。

因为很多肾小管转运子病恰好是不同利尿剂的作用位点，我们给病人用一片利尿剂，通过检测其血和尿的电解质水平，就可以临床诊断受损的转运子病（定位和定量），整体费用不到300元，特别适用于当时难以普遍开展遗传检测的医院。这项工作将低钾血症患者临床诊断Gitelman综合征的敏感性从72.4%提高到93.1%，特异性从87.5%提高到100%。后来，我们又相继在国内建立多种肾脏生理的功能试验，获得了国内外同行的认可。最初的条件非常艰苦，我们的学生和进修老师就是建立中国人群正常值试验的志愿者。对于那段并肩同行的日子，我们永远心怀感激和敬意。

严重的肾小管间质病常常会导致危及生命的电解质酸碱紊乱，患者会出现意识障碍、抽搐、呼吸暂停等症状。不是所有医生都熟悉这类疾病，所以我们建议患者口袋里常备疾病说明卡片，还建立起了“云病房”，如果病人有紧急情况，可以在“云病房”里@我们，我们医疗管理小组可以给予远程指导，相关经验得到了国际同行的广泛认可。多年来，在“云病房”的守护下，我们的罕见病患者没有因为病情变化而出现危急情况，很多患者从读中小学时来看病，到上大学、结婚、生子，一直能正常地生活、学习和工作。

2015年，内分泌科邢小平教授转诊给我一位先天性范可尼综合征患者，18岁的她坐在轮椅上，身高不足1.4米。因为有严重的酸中毒、电解质紊乱、骨质疏松、病理性骨折，患者每天要口服数百毫升枸橼酸钾、中性磷和数十片碳酸氢钠、钾片。尽管没有找到致病性突变，肾内科和内分泌科团队还是为这位患者制定了个性化的诊疗和监测方案，其中包括协和特色的2种院内制剂，可以通过计算血尿电解质水平调整配方，尽管药物剂量每次都被药剂科关注提醒超说明书，但能保持患者基本的电解质和酸碱平衡，她的情况由此得到改善。2023年夏天，我去上海作罕见病学术报告，这位患者和她的父亲特地来找我，告诉我，正因为当年我们说“坚持下来，就有希望”，激励了他们整个家庭。现在患者正在读研究生，研究方向就是肾小管间质病，借助遗传学检测新技术，她找到了自己的致病基因，她的研究开始帮助更多像她这样的患者。她的事迹也成为激励我们前行的动力。

亲历罕见病学科发展

2015年，张抒扬教授敏锐地认识到，罕见病作为一大组疾病，急需规范临床诊疗，开展共同机制研究，推动孤儿药研发转化，提升患者用药保障水平。作为协和罕见病团队的一员，我有幸见证并参与了协和罕见病的学科发展，乃至中国罕见病诊疗研究保障事业的大跨步发展。我和很多同事一样，自己也在大团队的引领中得到锻炼、成长和提升，更深深体会到罕见病诊疗、新药研发转化和孤儿药保障的重要性。

▲陈丽萌教授（前排左1）参加罕见病多学科会诊

2022年，北京协和医院牵头的“中央专项彩票公益金支持罕见病诊疗能力提升项目”启动，至今已为逾4万名罕见病患者提供了免费的基因检测。由此我们发现了许多以往没有被认识到的常染色体显性肾小管间质病、不同种类的肾脏囊性病患者，使病人得到了最恰当的治疗。

2021年，一位急性肾衰、失明、血小板快速降低的乡村老师到我院就诊。经过多科会诊，患者很快被确诊为补体相关的不典型溶血尿毒症综合征（aHUS）。当时补体抑制剂还未进入中国，患者也错过了通过临床研究入组的窗口期。在医院各部门的帮助下，大家克服重重困难，患者用上了外购的特效药，病情出现了戏剧性改变，我们也积累了治疗同类疾病的宝贵经验。然而，因为外购特效药的法律流程复杂、医疗风险高、价格昂贵，并不是每位患者都有机会获得国际公认最好的治疗。来自国家罕见病质控中心的数据显示，2018年到2022年，尽管全国诊断为aHUS的患者人数快速增加，配套检查和血浆治疗等支持技术进步很大，但是患者预后并没有明显的改善。2022年12月，相关药物在国内上市，2024年1月，通过医保谈判，药物价格降低近90%，这标志着不仅是罕见病患者，大批补体相关的常见病患者也都因此而获益。

在罕见病新药保障领域，类似的情况近年来并不罕见，作为国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会的一员，我更加深切地体会到，提升罕见病药物的临床可及性和保障，需要政府、药企、专家和社会各界的共同努力，中国罕见病患者的预后才能切实改变。

一起向未来

正如团队2019年在《柳叶刀》杂志发表的论文指出，我国罕见病药物研发有显著进步，但仍然面临严峻挑战，原创新药研发依然是全世界共同的难题。加速新药研发体系中，大型公立医院也需要承担更多的研发转化责任。除了传统的罕见病临床和机制研究，2023年，北京协和医院成立了多个罕见病联合实验室，引领大家开展跨学科合作与研发。我们也参与其中，如尝试开发罕见病AI辅助诊断、多模态全流程辅助诊断和决策系统，通过解析蛋白结构获得先导化合物、利用患者来源的类器官筛选和加速罕见病药物研发，开展老药新用的II类新药研发的临床研究等，希望能够不仅从根本上改变罕见病患者的预后，还能帮助到更多基于共同发病机制的常见病患者。

▲参加北京协和医院首个罕见病联合门诊的医护人员合影，右四为陈丽萌教授

今天，不论是回顾肾脏病发展的百年历史，还是展望未来10年肾脏病诊疗研发展方向，全世界的学者们都看好罕见肾脏病和人工智能临床应用前景。面向未来，如何跟上国际最具活力的罕见病研究领域的步伐，同时还要有中国特色罕见病诊疗研方案的突破和引领，这是需要我们大家共同思考的问题。

最后我想对有志于罕见病防治的年轻医生和研究者说，你和团队将有可能因为发现新的罕见病、推动罕见病诊疗研究，或改变一组罕见病患者的未来，而将名字留在医学史上。我也想告诉不幸罹患罕见病的患者和亲属，其实我们每个人都生而不同，无论是罕见病还是常见病的防治，都是漫长的跋涉，医生、研究者和患者的角色也是转化的，我们一起向未来！ 

▲陈丽萌教授（前排左四）与研究团队成员合影

陈丽萌 主任医师

陈丽萌，北京协和医院肾内科主任，主任医师，博士研究生导师。国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会委员，国家罕见病质控中心副主任，中华医学会罕见病分会常委，北京罕见病诊疗与保障学会副会长，中国老年医学会肾脏病分会会长，《罕见病研究》《美国肾脏病学会杂志》副主编（2017-2023）。擅长疑难罕见肾脏病一体化诊疗管理，开展相关教学和转化研究，参与多个国家罕见病平台建设，牵头编制相关指南共识，主编多部罕见病教材和专著，获批多项发明专利和软件著作权。

图片/陈丽萌 宣传处提供

编辑/严晓博 陈恔