深入开展疑难罕见病研究，是面向国家医学科技进步重大需求、推动和引领医学科技创新的重要举措，也是增进罕见病患者健康福祉、落实健康中国战略的必然要求。从建院之初保存至今的400万余册病案，紧跟国际前沿的高水平医疗，使北京协和医院积累了丰富的疑难罕见病病例资源。一代又一代协和人对其中的典型疾病和科学问题开展持续攻关，进行系统研究，探索前沿技术，实施精准诊疗。特别是2016年以来，协和医院在国家、部委的支持下，牵头构建了国家罕见病临床研究协作体系，包括国家罕见病注册登记系统、疑难重症及罕见病国家重点实验室、转化医学国家重大科技基础设施三大研究平台，以及临床数据库和生物样本库两个资源库，支撑了全国罕见病协作研究，推动了中国罕见病科研事业实现跨越式发展。
国家罕见病注册登记系统：形成科研聚合效应
在我国，罕见病并不罕见。由于人口基数大，中国罕见病患者预计超过2000万。摸清我国罕见病患者底数，是罕见病防控、诊疗、研究的第一步。
2016年，北京协和医院院长张抒扬作为项目负责人，牵头科技部“十三五”国家重点研发计划的“精准医学研究重点专项"，启动了“罕见病临床队列研究”与“中国人群重要罕见病的精准诊疗技术与临床规范研究”等课题。以此为开端，协和医院牵头启动了我国首个全国性罕见病注册登记研究，以中国国家罕见病注册系统（NRDRS)为平台，联合20家国内顶尖教学医院展开研究。目前，该平台已建成临床数据库与生物样本库，建立了188个罕见病研究队列、6.7万罕见病患者注册登记，参与的医疗机构数从20家扩展到101家，现已成为国际三大罕见病资源库之一，为罕见病精准分型、诊断、治疗和预防提供决策依据。
临床数据库精准服务于罕见病研究，尤其适合进行多中心、复杂数据登记、长程随访研究。该数据库针对多中心研究者用户及不同种类罕见病建立的多中心研究群组，进行高效管理，严格的质量控制贯穿于疾病信息获取和整理流程的各个环节。
生物样本库建立了疑难罕见病生物样本的“活资源库”和相关技术体系，以罕见肾脏、骨骼、呼吸等疾病为试点进行多组学研究和数据挖掘，形成了“基因型+表型+疾病模型+临床验证”的疾病认知模式，发挥着罕见病科技创新与新药研发的支撑作用。
协和临床生物样本中心主任郭丹表示，“全国罕见病诊疗研究优势单位的病例以及专家齐聚NRDRS，从遗传机制、诊断标志物、临床分型和发病机制等不同方向发力，有效提高罕见病的研究效率，形成了研究合力”。NRDRS带动了罕见病政策的落地，加速了18种罕见病新药进行临床试验，推进了罕见病研究领域的国际交流。张抒扬院长受邀在联合国会议上介绍罕见病诊治的中国方案，在《柳叶刀》杂志上介绍中国罕见病诊疗现况和孤儿药政策。NRDRS已成为罕见病国际研究联盟（IRDiRC）成员单位，并与国际领先的罕见病协作网（orphanet）开展战略合作。
重点实验室与转化医学中心：支撑全国罕见病协作研究
张抒扬院长指出：“一部协和发展史，就是一部不断攻克疑难罕见疾病的医学史，也是一部持续向疑难罕见病‘无人区’发起挑战的科学史。一代代协和人始终坚持基础与临床相结合的科研方针，多学科协作开展病因机制和诊疗方法研究，不仅成为转化医学的典范，也是实现精准医学的重要抓手。”两大国家级科研平台——转化医学国家重大科技基础设施、疑难重症及罕见病国家重点实验室的先后启用，为重大科技创新、重大新药研制、前沿科学研究插上了腾飞的双翼。
疑难重症及罕见病国家重点实验室承载着坚持“四个面向”“科技强国”的国家战略思想，也是北京协和医院新百年科技强院的重要平台。实验室围绕疑难重症及罕见病，开展应用基础研究和前沿技术研究，旨在解决该领域诊断手段有限、缺医少药、研究匮乏等实际问题。当前，协和医院已针对中国罕见病目录的疑难罕见病的共性、特色机理及精准诊疗技术开展了一系列重点研究。
转化医学国家重大科技基础设施的一项重要任务是开展疑难罕见病转化医学研究。该平台整合国内顶尖高校、科研院所、生物医药及其相关产业，发挥“医、研、学、产”协同转化的集成优势，助力创新药物、新型诊疗试剂材料、自主知识产权设备和技术等快速实现临床转化。已投入使用的临床研究型病房，帮助研究者从分子、细胞、组织、个体和群体水平系统开展转化医学研究，对心脑血管、老年医学、脑科学研究、人工智能模块和医学大数据挖掘等领域的创新突破发挥了重要作用。
依托国家罕见病注册登记平台、疑难重症及罕见病国家重点实验室、转化医学国家重大科技基础设施三大研究平台，协和研究者们制定了百余项疑难罕见病相关诊疗指南和共识，注册开展500余项研究。通过中央高水平临床科研专项的实施，协和医院将建立从“临床研究-成果转化-应用推广”的全流程攻关体系及管理平台，提升罕见病临床诊疗创新攻坚研究能力，实现罕见病研究创新成果转化孵育链条，构建研究成果应用推广辐射网络，输出疑难罕见病的“协和方案”，产出具有世界引领性的标志性科技成果。
▲位于转化医学综合楼内的复合手术室集成八大类高精尖设备
丰硕科研成果：奔跑在疑难罕见病研究前沿
“不管哪个专业，我国罕见病的病例绝对数都可能位居世界第一。”国际医疗部副主任、心内科田庄教授介绍，加快罕见病防治研究，不仅造福我国罕见病患者，也会促进常见病的认知，为全世界提供新的诊疗思路。
肾内科陈丽萌教授团队主持编写了《Gitelman综合征诊疗中国专家共识（2021版）》，基于最新循证医学证据，从Gitelman综合征的临床表现与分型到规范化诊断、治疗和管理等方面制定了共识，规范了路径。
骨科邱贵兴院士团队构建我国首个国际领先的骨骼畸形遗传研究体系，揭示了TBX6变异是先天性脊柱侧凸（CS）最重要的遗传学病因，定义了TACS这种全新的CS疾病亚型，提出了TACS II型的概念，开启了遗传学界对“同一基因中常见变异联合罕见突变共同致病”这一全新遗传机理的认识。牵头建立“系统解析脊柱畸形及相关合并症”研究协作组，全球30多个中心参与。建立国内首个骨骼畸形遗传咨询门诊，制定多部脊柱畸形相关筛查与早诊早治的指南、标准，促进了我国脊柱畸形筛查、预防、诊断及治疗的标准化、均质化。
心内科张抒扬教授、田庄教授，核医学科霍力教授等多学科团队在国内率先开展99Tcm-PYP技术无创诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM），让这种此前诊断率不足1%、罕见、进行性、致死性疾病的检出率大幅提高，近百位ATTR-CM患者在协和得到诊断，中国第一例野生型ATTR-CM病例在协和发现。团队将99Tcm-PYP检查推广至全国近百家单位，不到两年便完成2000余例患者的筛查。张抒扬、田庄牵头成立ATTR-CM全国协作组，执笔完成中国首个《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识》。
产科刘俊涛教授团队主持完成数项国家科技攻关重大项目，建立了一整套适合中国国情的产前筛查与产前诊断体系，建立了以染色体核型分析、CMA 、WES为主流技术的产前超声异常遗传学诊断技术平台，制定了《胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准》，参与制定了产科领域的专家共识和技术规范，为降低我国出生缺陷作出重要贡献。
耳鼻喉科陈晓巍教授团队首次发现了中国USher综合征致病基因的突变，完成4000多例遗传性视网膜变性患者的基因分析，绘制了中国USher患者的基因变异谱。收集了上百例罕见耳聋耳畸形综合征数据，为基因诊断提供理论支持。
▲2018年，Noonan综合征患儿小雅在协和耳鼻喉科做完手术，第一次听到声音（左）；2022年，自信背诵唐诗的小雅（右）
整形外科龙笑教授团队围绕罕见病面容展开面部3D成像后的测量与分析，并与神经外科冯铭副教授团队针对“肢端肥大”等特殊面容进行研究，联合发表多篇论著。团队把临床上的主观查体描述转化为可比对、易分析的量值，为罕见病的精准诊疗提供客观依据；建立中国人的“面容大数据”，也为下一步罕见病的人工智能诊断提供数据支持。
2022年，由国家卫生健康委主管，北京协和医院主办的《罕见病研究》杂志正式创刊，张抒扬院长任第一任主编。该杂志作为我国罕见病研究领域的权威性学术交流平台之一，将瞄准国际罕见病研究前沿，聚焦罕见病诊治中迫切需要解决的难题，积极推动罕见病预防、诊治和保障领域的国内外学术交流合作，为从事罕见病相关研究的政策制定者、科技人员和医务工作者提供重要参考和借鉴。
2016年以来，在党和国家的支持下，北京协和医院疑难罕见病研究取得一系列可喜成果。“随着遗传学及各种分子机制研究的进展，罕见病诊疗和科学研究将进入一个新的时代。越来越多的仅针对某一单一治疗靶点的药物快速进入市场，更多的疑难罕见病可以被攻克。”展望未来，协和神经科主任朱以诚发自肺腑的感言代表了协和广大医护人员的共同心愿。
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文字/干玎竹 陈明雁
图片/孙良 陈晓巍 龙笑 提供
编辑/干玎竹 陈恔