24岁的小雪（化名）原本拥有平静美好的生活。自2018年8月开始，她全身出现多发溃疡、皮疱。在当地住院治疗后，影像学检查又发现胸部有75毫米×51毫米的阴影，骨盆、腰椎等全身骨骼多发密度增高。小雪的病情复杂，辗转多个科室和医院都得不到确诊，医生怀疑她是胸腺恶性肿瘤的全身骨转移，说已经没治了。无奈之下，家人带着小雪前往北京寻求最后的生机。
2018年10月31日，北京协和医院的门诊诊室，骨科赵宇教授第一次看到小雪，她虚弱、消瘦、黑黢，手口等处糜烂严重。赵宇查看了小雪的影像学图片：“骨骼病变不太像肿瘤骨转移。要明确骨头病变的性质，需要做骨穿，取病理。”
2018年11月4日，小雪被收入北京协和医院骨科一病房。6日，赵宇为小雪做了腰椎椎体穿刺活检术。7日，病理报告显示为：纤维组织增生。“和我预估的一样，骨头里的问题不是转移癌。”赵宇一边庆幸、一边深思，“那小雪到底得了什么病？”赵宇拿出手机，针对小雪的胸部肿瘤、全身骨骼、全身皮肤的问题，分别给肿瘤内科王颖轶副教授、胸外科李力医生、血液内科李剑教授和皮肤科张涛医生发了微信，咨询病情。
“赵大夫查明骨科的问题，并没有作罢，他的一管到底、专业分诊成为我们命运的转折点。”事后，小雪姐姐这样评价。
1/100万的不幸
“只有CD才能解释病人的全部症状。我们在临床见过类似的病例，CD可伴发纵隔大占位、全身骨骼病变和天疱疮。”李剑教授介绍，“很多医生可能会怀疑这是胸腺瘤，认为是胸腺瘤的晚期骨转移。如果是转移癌，骨头一般是溶骨样改变，而小雪的骨骼改变主要是骨硬化，而骨硬化是CD的重要表现之一。”
CD既罕见，更疑难，没有特异性的表现，非常容易误诊、漏诊，病人的异质性也很高。有些病人可以完全没有症状，只是检查时发现淋巴结肿大，而有些病人症状则可以非常重，生命垂危。
小雪的症状主要表现在皮肤。皮肤科张涛医生高度怀疑小雪的皮肤表现是胸腺肿瘤引起的：“肿瘤组织分泌的抗体导致表皮松解，从而出现皮肤及黏膜的糜烂、溃疡、水疱、大疱，这种与肿瘤相关的皮肤黏膜水疱性疾病叫做副肿瘤天疱疮（PNP），PNP最常合并的肿瘤之一即是CD。”在协和医院遇到的CD病人中，引起PNP的仅有5%，而PNP如此严重的寥寥无几。
胸外科李力医生也给出了同样的诊断，“从影像学看，胸腺肿瘤是膨胀性生长的。之前我们也遇到过类似病例，胸外科近年为10多例CD病人做了手术。如果能切掉肿瘤，恢复一段时间，等肿瘤分泌的抗体代谢掉之后，病就好了。”
图1：1954年，Castleman和Towne首次在国际报道了卡斯尔门病（CD），历史上第一例CD最初被误诊为胸腺瘤。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《中国第一批罕见病目录》，CD被收录其中。图为北京协和医院及兄弟单位长期从事罕见病诊治的80余位专家联合编写的《中国第一批罕见病目录释义》一书，于2018年10月出版。
把罕见病变成常见病
协和的自信来自于多年对罕见病的钻研。血液内科李剑教授团队已积累近300例CD的疾病队列，最近每年可诊断40～50例新发病例。队列研究不仅有助于罕见病的发现和识别，更推动了对新型治疗策略的探索。小雪患的CD属于单中心型，肿瘤局限在胸腺。还有一种多中心型CD，治疗相对更难。国外多用强化疗或是抗白介素6（IL-6）单克隆抗体治疗。李剑教授团队还创新性运用TCP（沙利度胺、环磷酰胺和泼尼松）全口服型药物策略治疗中国多中心型CD病人，取得了良好效果，该成果发表在2019年的血液学领域顶级杂志Blood上。此外，李剑教授团队还建设并长期维护着POEMS综合征、轻链型淀粉样变、少见浆细胞病、组织细胞肿瘤等多个血液罕见病队列。
作为全国疑难重症诊治指导中心，北京协和医院于2018年联合多家机构和团体成立了中国罕见病联盟，牵头开展了中国罕见病队列研究，建立中国罕见病的国家数据库，进行疾病诊断和发病机制的研究。2019年2月15日，国家卫生健康委遴选324家医院组建罕见病诊疗协作网，北京协和医院为唯一国家级牵头医院。罕见病的诊断和治疗主要依赖国家级医学中心，在罕见病全国协作网的配合下，罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊，可以逐步实现罕见病的早发现、早诊断、能治疗、能管理。
“临床科研的最大好处是通过长期的临床研究可以把罕见病变成常见病，疑难病变成简单病。”李剑说。
“最新的、高科技的检查，都不能做到100%准确，最重要的还是医生的临床综合判断。”李力说。
为“僵尸手”换药
12月11日，小雪刚住进协和皮肤科病房，就被下了病危通知书。此时的她，病情已经全面恶化，手上的表皮全部溃烂，眼睛几乎睁不开，嘴唇全都破了，舌头少了三分之一的肉，虚弱得终日卧床不敢挪动。
要想让皮疱好转，除了足量的糖皮质激素、免疫球蛋白等药物治疗之外，必须坚持清创换药。小雪术前在皮肤科住院12天，每天换药时病房都会传来痛苦的尖叫声。皮肤科护士第一次揭开小雪手上的纱布，一股恶臭扑鼻而来。她的手半挛缩着，无法伸开，表面全是大疱，有的地方翻出鲜红的肉来，俨然变成了“僵尸手”。护士用药水给小雪泡手，然后拿着剪刀一点点把烂死的皮肤组织剪掉，再敷上药，包裹好。每次换药持续近2个小时。十指连心，小雪虽然痛，但心里清楚，只有把皮肤控制好，才能创造条件手术，才有机会彻底摆脱病痛。
皮肤科一边精心治疗、护理，一边紧锣密鼓地联络相关科室，为手术创造条件。病房主管张涛医生介绍：“患者治疗需要多科配合，治疗是连续的，所有环节都得衔接上。比如，皮疱患者常用的免疫球蛋白治疗，效果好，但是价格贵。我们得知胸外科的确切手术日期，就算好日子开始用免疫球蛋白治疗，稳住病情，迎接手术挑战，同时也尽量帮患者减轻经济负担。”胸外科李力医生回忆，“每次会诊、商量事情，都是匆匆来、匆匆走，半小时、20分钟，全院多科会诊次数不多，但是每个环节都衔接得非常好。”
许多人评价，协和对疑难重症救治的实力，来自于综合实力。在复旦大学医院管理研究所发布的“2017年度中国医院专科声誉排行榜”中，协和有8个专科排名第一，29个专科排名前10。小雪的病例说明，深入每位协和医生潜意识的合作精神，才是协和综合实力的硬核。
图2：换药治疗后，皮肤科供图。
平安夜的开胸手术
创造生命奇迹的，不仅有医生之间的配合，更有医患之间的相互信任。“诊治过程顺利，一半归功于患者和家属的态度。”皮肤科张涛医生这样评价，“小雪家人非常理解我们，甚至还会宽慰我们，说大夫您放心，我们全力配合，只要协和医院说有希望，我们就愿意搏一把。”小雪一家的充分信任让医生们放下了心理包袱，专注于治疗。
12月23日，主刀医生李力向全科汇报了第二日手术计划，全科对手术方案进行讨论。肿瘤位于主肺动脉窗，最大径接近15厘米，与膈神经、左侧喉返神经、主动脉、肺动脉均关系密切，手术风险高。全科讨论进一步完善了手术方案和应急预案。
12月24日下午5点10分，小雪被推进手术室。根据术前预案，小雪的口腔皮肤破溃严重，无法张口，麻醉科易杰教授从鼻腔插管，为她进行麻醉。5点50分，李力和何嘉大夫开始手术。“手术过程艰难但顺利。这个手术最重要的是要完整切除，这样才能术后彻底恢复，不留病根。”李力介绍，“另外操作中要避开血管和神经。心脏周围的大血管，如果损伤到、出血，几乎是无法控制的。支配膈肌呼吸运动的膈神经，承担70%~80%的呼吸动力，如果被损伤，术后患者会喘憋。喉返神经如果被损伤，患者会声音嘶哑，甚至失音。小雪这样年轻，不能让她一辈子背负严重的手术并发症，要让她高质量地活着。CD的血供丰富，术中很容易出血，需高度紧张，耐心操作。”9点15分，李力给焦急等待的小雪家属带去了好消息。
图3：术前CT可见，肿瘤位于主肺动脉窗，与膈神经、左侧喉返神经、主动脉、肺动脉关系密切；图4：手术切除的标本，最大直径接近15cm，胸外科供图
看似波澜不惊，却是暗流涌动
术后恢复惊险但顺利。小雪在ICU恢复了3天，转回胸外科病房，拔除了胸腔引流管，又转回皮肤科病房治疗了1个月。
任何一个环节的小问题，都可能造成致命打击。手术会带来肿瘤分泌抗体的大量释放，就像气球突然被捏爆，引发副肿瘤天疱疮爆发性损伤，所以渡过术后急性期是难关。2019年1月15日、17日和21日，皮肤科邀请肾内科为小雪进行了3次血浆置换，把残留的抗体置换掉，促进皮肤恢复。
“小雪经过长期大剂量激素治疗联合免疫抑制剂治疗，还接受了手术、深静脉置管操作，发生呼吸道、皮肤、导管相关感染，消化道出血，药物不良反应的风险都非常高。皮肤科对术后病人的管理要小心再小心。”时任皮肤科病房主管杜伟说。“小雪皮肤破溃严重，失去保护层，在协和住院治疗1个多月，没有任何继发感染，这是很了不起的一件事。”李力评价。
李剑教授介绍，小雪的病情属于单中心型CD，一般手术恢复后不需要其他治疗。但是小雪的副肿瘤天疱疮病情重，而且肿瘤比较大，建议她在术后随诊，适时进行放疗，巩固疗效，彻底清除病根。
2019年1月25日，小雪终于出院了。一个月后，小雪姐姐在协和官网上留下一封真挚的感谢信，介绍了小雪的近况：“现在妹妹能自理了，能自己吃饭了，溃疡也好转了。协和医院的大夫们胜利了！是协和给了她第二次生命！”