编者按：“精准医学”无疑是2015年医学界最火爆的关键词之一。2015年11月13日-15日召开的第六届北京协和医院转化医学大会主题是为“中国转化医学与精准医学发展”。为了大会预热，院报开设精准医学专栏。今年第13期、14期院报已对精准医学进行了深入浅出的介绍。本期院报继续以北京协和医院的多项研究为例，介绍正在走入临床的精准医疗。
 

    狼疮治疗新靶点被初步锁定

    系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于育龄期妇女、高致残率和致死率的自身免疫性疾病。近10年的数据显示，SLE的10～15年生存率仅为80%。目前国内治疗SLE主要是激素和免疫抑制剂，特异性低，毒副作用大，容易继发感染、骨质疏松、股骨头坏死等。SLE的发病机制非常复杂，国际上仅有一个针对靶点的药物获批用于临床，远没有满足SLE临床治疗的需求。
   北京协和医院风湿免疫科张烜教授所带领的研究组通过分析新诊断且未用药的红斑狼疮患者外周血中的B细胞，发现多个微核糖核酸（miRNA），特别是miR-7对PTEN蛋白生成起到阻断作用。miR-7异常增高，将导致PTEN蛋白水平下降，对B细胞的免疫负调控作用降低，从而使B细胞异常活跃，增殖过多，凋亡减少，产生大量自身抗体。
   研究组还通过实验证明，PTEN蛋白在miR-7与B细胞间能起到“桥梁”作用，如果人为敲低PTEN，再干预miR-7对B细胞不会产生调控作用。由此证实了通过干预miR-7和PTEN，将达到纠正免疫功能的作用。
   这一研究成果得到了国际学界的高度评价。《科学•转化医学》杂志将该研究成果作为封面文章刊登，主编配发评述“研究数据支持miR-7和PTEN可作为SLE的治疗靶点”。目前研究组正在开展狼疮小鼠的动物实验，通过干预狼疮小鼠体内miR-7的表达，进一步探讨对红斑狼疮的治疗作用。

    卵巢癌耐药可预知
    卵巢癌是死亡率最高的女性生殖器官恶性肿瘤，超过70%的患者就诊时已进入临床晚期，目前已经建立了在理想肿瘤细胞减灭术的基础上辅助紫杉醇+铂类化疗的治疗策略，但该病的5年存活率仍徘徊在30%左右，肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是主要的原因之一。
   从2000年开始，妇产科潘凌亚教授等在北京协和医院重点基金和国家自然科学基金的资助下致力于寻找卵巢癌的化疗耐药机制，发现Annexin A3是卵巢癌铂类耐药标记蛋白，这项成果先后发表在包括美国癌症研究协会（AACR）权威杂志《癌症研究》在内的6个SCI收录期刊上。
   课题组以临床应用为导向，首先采用比较蛋白质组学技术，对多个铂类敏感和耐药的细胞系进行比较蛋白质组分析，寻找耐药相关的差异表达蛋白；发现了Annexin A3蛋白在全部5种卵巢癌铂类耐药细胞株中的表达明显升高，同时在miRNA和蛋白质的表达水平得到验证。
   在进一步的临床标本验证中，研究人员选取了40位卵巢癌化疗患者作为研究对象，其中20例对顺铂类药物敏感，另外20例对顺铂耐药。免疫组化检测发现，Annexin A3在临床卵巢癌铂类耐药患者的组织中表达明显升高，且Annexin A3高表达组患者的无瘤生存期显著缩短。研究揭示了Annexin A3是通过降低细胞内铂含量及铂-DNA结合量、降低卵巢癌细胞P53水平而产生耐药机制的。在此研究基础上，协和妇产科与相关研究机构合作研制了诊断试剂盒，通过外周血检测Annexin A3蛋白，以帮助医生对卵巢癌耐药患者的化疗方案进行选择。

    帮艾滋病患者活得更好

    精准医疗的最高境界是为每位患者量体裁衣，制定个性化的治疗方案。感染内科通过多年摸索，已经在尝试针对每一位艾滋病患者采取“协和模式”的个性化医疗方案。该模式综合考虑患者的年龄、性别、肝肾功能、艾滋病病毒量、CD4值、是否合并乙肝、是否耐药、精神情况、经济条件等，根据国内外艾滋病研究的进展，在完善的患者管理数据库支持下，给出了最适合某一位患者的用药方案。并且在初次给药后分别以1个月、3个月和6个月为期，将病毒量、CD4值等与治疗前、前次治疗的指标进行比对，监测病人是否出现耐药或疗效不佳，及时改变或优化治疗方案。
   据感染内科主任李太生教授介绍，为制定“协和模式”的个性化诊疗方案，他们开展了多项科学研究揭示了艾滋病患者多项用药禁忌，提出了多类抗艾药物的副作用应对方案，为有效防控艾滋病筛选高危指标等。在完善的患者管理数据库支持下，有高水平的专科作为后盾，可以开展高效有序的协作诊疗和转化医学研究，可以实现艾滋病患者从入口、就诊、会诊、随诊到风险评估及综合干预的全流程、示踪化、个案化的综合管理与诊治研究新模式。
   艾滋病综合诊疗的“协和模式”，使艾滋病患者随访率达99%，患者服药依从性提升至99.2%，显著高于国际理想服药依从性的95%；因药物副作用更换方案的患者仅为7.6%，低于国内18.7%的平均水平；艾滋病治疗后的病毒完全抑制率达96%，有效抑制率达100%；患者的机会感染率由治疗前的34.7%降至1.8%，年病死率低于0.3%，达世界领先水平，且98%的患者完全回归社会，正常工作、生活。这个精准治疗的“协和模式”让艾滋病不再是不治之症，成为像高血压和糖尿病那样的内科慢性病。

我们距世界前沿有多远

本报记者 陈明雁

    最近梳理了协和医院这两年的科研成果，猛然发现，其实精准医学要做的事好几年前大家就在做，只是美国人输出了一个概念，就成为全世界的医学热点，得到了各国政府的广泛关注，就连中国的精准医学概念股也在翻番涨。什么时候中国人才能拥有更多话语权？
    北京协和医院科研处处长张烜教授认为：具有战略眼光的国家级投入、拥有超前科研意识的优秀医师团队、丰富的病例资源是我们登上世界舞台的先决条件。
    中国拥有着天然的病例资源优势。欧洲的医生做肌炎临床试验，半年才入组了5个病例，协和的风湿免疫科教授半天门诊就可以见到5个肌炎患者。全球有文献报道的肿瘤相关低磷骨软化共300多例，而在这里确诊的有100多例。中国拥有最丰富的疑难病例资源，只要我们做好数据采集和数据整合，就能够开展丰富的、高质量的科研工作。
    为避免低水平、重复性的医学研究浪费大量科研资源，国家级的医院应当帮助国家整合病例资源，做好顶层设计和系统协调，实现高质量的大数据管理，开展高水平的科学研究，在国际上形成中国的话语权。
    令人振奋的是，北京协和医院报批的国家级转化医学重大基础设施建设已先后通过国家卫生计生委和国家发改委组织的专家论证审批，将建设一系列转化医学研究的技术系统和功能平台，全方位地建设基础与临床前研究系统，如生物标志物研究平台，细胞、组织和生物医学工程平台，实验动物验证平台，虚拟人研究平台；建设临床转化医学系统，如药物研发和评价平台，诊疗新技术研发转化平台，精准医学技术平台；建设临床验证及推广系统，如临床疗效验证平台，预防和早期干预平台，卫生政策及卫生经济研究平台等。
   期待在不久的将来，中国能出现一批高水平医院，并成为国际医疗行业潮流的领导者、游戏规则的制定者、行业话语权的主导者、技术革新的先行者、重大临床问题的解决者和医学文明的推动者。