近日，北京协和医院风湿免疫科郑文洁教授团队与清华大学免疫学研究所刘万里教授团队联合在Nature子刊Nature Communications（IF: 14.7）在线发表原创论著，从免疫代谢角度揭示了肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗白塞病的新机制，为白塞病等自身免疫和炎症性疾病的临床治疗提供了新机制、新靶点。该研究得到了中央高水平医院临床科研专项等的支持。

白塞病（BD）是一种慢性系统性血管炎，兼具自身免疫和自身炎症性疾病的特征，以反复发作的口腔、生殖器溃疡和皮损为特征，其发病机制尚不明确。郑文洁教授团队整合分析白塞病既有的多组学数据，发现中性粒细胞代谢异常可能参与疾病发病，并通过干预实验筛选出关键代谢物——法尼基焦磷酸（FPP），发现其在BD血清和PMN中异常增多，且与炎症指标、疾病活动指数和严重程度评分正相关。

FPP是人体内重要的代谢中间产物，正常情况下可参与多种固醇类化合物的合成，包括胆固醇、维生素D、胆汁酸等。但在BD的炎性微环境下，FPP在体内过量累积，可激活中性粒细胞表面上的瞬时受体电位受体M2（TRPM2）。TRPM2是一个钙离子通道，受FPP的刺激后开放后将引起中性粒细胞的活化，释放多种细胞因子及中性粒细胞胞外捕获网，导致血管内皮的炎症和损伤。TRPM2通道越多，中性粒细胞对FPP的应答将更强烈。

研究进一步发现，BD患者血清中异常升高的细胞因子——TNF-α可以诱导中性粒细胞表达TRPM2通道，而经典的靶向药物TNF抑制剂可以阻断该效应，减轻白塞病-中性粒细胞的过度活化及血管炎症。这一发现从免疫代谢的角度诠释了“老药”TNF抑制剂的新作用。

研究通过分析公共数据库，发现TRPM2在多种自身免疫/炎症性疾病的中性粒细胞中表达增加，同时上述疾病均有TNF抑制剂的临床应用，进一步扩展了TNF/TRPM2轴参与炎症并可作为治疗靶点的普适性。通过开发靶向FPP-TRPM2-TNF通路的治疗药物，可能实现对BD血管炎症更精准的治疗，为患者带来更有效的治疗方案。

共同第一作者：张孟昊

北京协和医院风湿免疫科2020级学术型直博生。主持中央高校基本科研业务费1项，以第一作者发表SCI论文3篇。

共同第一作者：郁  欣

北京协和医院内科学系2023级临床医学博士后，2024年入选国家资助博士后研究人员计划C档，主持国自然青年基金1项，以第一作者在PNAS等杂志发表SCI 5篇。

共同通讯作者：郑文洁

北京协和医院风湿免疫科主任医师、博士生导师，北京市科技新星，美国国立卫生院访问学者。研究方向为白塞病基础与临床。主持国家自然科学基金5项、北京自然科学基金等省部级基金及院校基金9项。以第一/通讯作者发表SCI论文50余篇，包括PNAS，Nat. Commun., Ann Rheumatic Disease, Arthritis Rheumatol等。任海峡两岸医药卫生交流协会风湿病分会常委兼眼免疫组组长，中国医疗保健国际交流促进会风湿病分会副主委，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专委会副主委等。

文图 / 风湿免疫科

编辑 / 傅谭娉   陈    恔