作者：苗俊珂1*，张婧元1，黄欣1，兀娜1，吴迪2#，沈敏1#

作者单位：1中国医学科学院北京协和医院罕见病医学科，疑难重症及罕见病国家重点实验室，中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（NCRC-DID），风湿免疫病学教育部重点实验室，北京，100730

2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心 疑难重症及罕见病国家重点实验室 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730

*第一作者，#通讯作者

本期介绍罕见病医学科沈敏医师和风湿免疫科吴迪医师2023年12月在线发表在《RMD Open》 （IF=6.2）上的论著：NLRP12-associated autoinflammatory disease in Chinese adult patients: a single-centre study。

1. 研究背景：

NLRP12相关自身炎症性疾病（NLRP12-associated autoinflammatory disease, NLRP12-AID）是一种由NLRP12基因突变引起的单基因自身炎症性疾病，其主要症状包括反复发热、关节炎、关节痛、皮疹及腹痛等。自2008年该病被首次定义以来，由于其临床表现的异质性及NLRP12基因突变的不完全外显性，仅有少量病例被报道且主要集中在高加索人群与青少年，中国成人NLRP12-AID患者相关报道较少。本研究旨在对中国成人NLRP12-AID患者临床表型与基因型进行总结，同时与国外NLRP12-AID患者进行比较。

2. 研究方法：

本研究为前瞻性研究，纳入了20例自2015年4月到2023年6月期间在北京协和医院就诊并诊断为NLRP12-AID的成人患者，对其基线信息、临床特征及治疗效果进行收集及总结。同时通过文献检索对国外所有NLRP12-AID患者的临床表型及基因型特征进行总结归纳并与本研究队列进行比较。

3. 研究结果：

20例患者中男女比例为11:9，平均发病年龄为22岁（0-61岁），其中6名患者幼年起病，14名患者成年起病，5名患者存在反复发热或类似炎症症状的家族史。20名患者中最常见的临床症状包括反复发热（20/20，100%），皮疹（15/20，75%），关节痛/关节炎（13/20，65%），咽炎/扁桃体炎（12/20，60%），淋巴结肿大（10/20，50%）及肌痛（9/20，45%）（表1）。本队列中共发现了13个NLRP12基因的突变位点，其中包括7个新突变位点（R7G，E24A，Q90X，A218V，A259V，G729R，R859W）。

表1 NLRP12-AID患者临床特征总结

本研究共检索到16篇国外报道的NLRP12-AID相关文献。总结其临床表型与基因型并与本研究队列进行比较后发现，在临床表型方面，本中心患者皮疹、咽炎/扁桃体炎及淋巴结肿大等症状发生率更高，在基因型方面，国外患者中NLRP12基因突变位点更多位于外显子3区域（图1，图2）。考虑到国外患者与本研究队列患者在临床表型与基因型方面的显著差异，我们推测其临床表型的不同可能与其突变位点所在区域的不同有关，因此我们对国内外共计70名患者按照其突变是否位于外显子3区域进行分组比较，结果显示突变位于非外显子3区域的患者其咽炎/扁桃体炎，眼部受累，头痛及淋巴结肿大等不典型症状的比例显著高于突变位于外显子3区域的患者，这可以部分解释本研究队列患者与国外患者在临床表型方面的差异（表2）。

图1 国内外NLRP12-AID患者携带编码区突变位点的分布

图2 本研究队列患者与国外NLRP12-AID患者临床表型的比较

表2 携带与不携带外显子3区域突变的NLRP12-AID患者临床表型的比较

4. 研究结论：

本研究总结报道了20名中国成人NLRP12-AID患者的临床表型与基因型特点，其中发现了R7G，E24A，Q90X，A218V，A259V，G729R，R859W共7个新的突变位点。中国NLRP12-AID成人患者与国外患者相比临床表型更加不典型，这可能与突变位点更多位于非外显子3区域有关。

5. 参考文献（部分）：

1. Jéru I, Duquesnoy P, Fernandes-Alnemri T, et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2008, 105(5):1614-1619.

2. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, et al. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nature genetics 2001, 29(3):301-305.

3. De Pieri C, Vuch J, Athanasakis E, et al. F402L variant in NLRP12 in subjects with undiagnosed periodic fevers and in healthy controls. Clin Exp Rheumatol 2014, 32(6):993-994.

4. Kostik MM, Suspitsin EN, Guseva MN, et al. Multigene sequencing reveals heterogeneity of NLRP12-related autoinflammatory disorders. Rheumatol Int 2018, 38(5):887-893.

5. Borghini S, Tassi S, Chiesa S, et al. Clinical presentation and pathogenesis of cold-induced autoinflammatory disease in a family with recurrence of an NLRP12 mutation. Arthritis Rheum 2011, 63(3):830-839.

6. Jeru I, Le Borgne G, Cochet E, et al. Identification and functional consequences of a recurrent NLRP12 missense mutation in periodic fever syndromes. Arthritis Rheum 2011, 63(5):1459-1464.

7. Vitale A, Rigante D, Maggio MC, et al. Rare NLRP12 variants associated with the NLRP12-autoinflammatory disorder phenotype: an Italian case series. Clin Exp Rheumatol 2013, 31(3 Suppl 77):155-156.

8. Borte S, Celiksoy MH, Menzel V, et al. Novel NLRP12 mutations associated with intestinal amyloidosis in a patient diagnosed with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2014, 154(2):105-111.

9. Ghosh K, Mishra K, Shah A, et al. Novel Deleterious Sequence Change in the NLRP12 Gene in a Child with the Autoinflammatory Syndrome, Joint Hypermobility and Cutis Laxa from India. Mediterr J Hematol Infect Dis 2019, 11(1):e2019018.

10. Jacob N, Dasharathy SS, Bui V, et al. Generalized Cytokine Increase in the Setting of a Multisystem Clinical Disorder and Carcinoid Syndrome Associated with a Novel NLRP12 Variant. Dig Dis Sci 2019, 64(8):2140-2146.

第一作者

苗俊珂，北京协和医学院2022级内科学博士研究生，主要从事自身炎症性疾病相关研究。

通讯作者  吴迪

2006年毕业于中国协和医科大学临床医学（八年制）专业，获医学博士学位。毕业后进入北京协和医院工作至今，目前为风湿免疫科副主任医师。曾赴美国加州大学旧金山分校及克利夫兰医学中心访问学习。目前主要研究方向为自身炎症性疾病的诊断与治疗。

通讯作者  沈敏

北京协和医院罕见病医学科常务副主任（主持工作），风湿免疫科主任医师，教授，博导。美国加州大学旧金山分校（UCSF）访问学者，美国克里夫兰医学中心（CCF）风湿免疫科访问研究员。致力于自身炎症性疾病分子遗传学病因机制和临床诊治研究。中国人体健康科技促进会免疫缺陷监测与转化专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫分会常委兼副秘书长，中国医疗保健国际交流促进会全科医学分会常委，中国医师协会风湿免疫科医师分会儿童风湿病学组副组长，北京医师协会内科专科医师分会常务理事兼总干事。以第一/通讯作者发表论文130余篇，SCI论文50余篇，总IF>250分。