#我与罕见病 医者口述专栏

本期口述：朱惠娟

本期整理：干玎竹

本期病种：肢端肥大症

肢端肥大症(Acromegaly，以下简称"肢大")于2023年被列入国家卫生健康委发布的《第二批罕见病目录》。95%以上的肢大患者的病因都是垂体生长激素腺瘤，长期过量分泌的生长激素和类胰岛素生长因子会导致全身软组织、骨和软骨过度增生，使患者出现面容改变、手足增大、皮肤粗厚和骨关节病，还可引起高血压、糖尿病、呼吸睡眠暂停综合征等各系统器官功能异常。

我所在的内分泌科是罕见病“暴发”的学科之一，每位医生都有自己擅长的罕见病诊疗领域。我今天想介绍一种并不是那么罕见的罕见病——肢端肥大症。这种罕见病的大部分患者预后较好，治疗方案较为成熟，但因起病隐匿，容易被漏诊和延误诊断，增加了治疗难度，所以想借着这个机会呼吁同道和公众关注这种疾病。

▲朱惠娟教授（前排右1）参加罕见病多学科会诊

细致入微是临床医生的基本素质

肢大起病隐匿，表现多样，患者往往辗转在各个科室，“头痛医头、脚痛医脚”地接受治疗。如果垂体生长激素腺瘤在儿童青少年期发病，过量的生长激素会刺激骨骺快速生长，表现为巨人症。如果垂体生长激素腺瘤在成年期发病，长骨骨骺闭合，扁骨过度生长，会出现面容改变，如鼻翼增大，口唇增厚，眉弓突出和手指脚趾增粗等肢端肥大症的临床表现。由于生长激素受体广泛分布于全身的组织和器官，所以肢大患者会出现多个系统器官的并发症，如肢大合并高血压和心肌肥厚，容易导致心功能不全。超过半数的肢大患者伴有糖尿病或糖耐量减低，也常见阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征导致的严重打鼾。患者也常合并甲状腺结节，结直肠息肉等，甚至某些肿瘤的发生风险也比一般人群高。如果患者没有得到有效治疗，垂体瘤本身也会持续增大，压迫视交叉和颅神经，引起视力下降、视野缺损等视功能障碍，甚至导致失明。

根据中国罕见病联盟的肢端肥大症患者调查报告，患者确诊的平均时间为3—4年，最长的一位患者从出现症状到确诊用了25年。据国外垂体疾病诊疗中心数据报道，患者从出现第一个症状到最终确诊为肢端肥大症大约要花3—5年。延误诊断导致患者临床症状重，并发症多，治疗难度大，因此早诊早治对肢大患者是非常重要的。

早诊断就要求大夫要像“侦探”一样，拥有一双“火眼金睛”。有一位知名的肢大患者公益人物，就是被医生“捡”回来的。他是一名飞行员，陪着爸爸来看糖尿病。在协和内分泌科候诊的时候，金自孟教授从他身边经过，一把拉住了他，直言不讳地说，“小伙子，你有问题”。检查后，他被确诊为肢端肥大症，后来一直坚持在协和随访。他的病情控制得非常好，现在已经15年了。

肢大起病时表现隐匿，家人和朋友容易忽略患者潜移默化的面容变化，而医生也常把患者的血压或血糖升高归为常见的原发性高血压或2型糖尿病。我们接诊过一些罹患糖尿病多年的患者，他们尝试过多种药物，血糖却越来越难控制，经详细检查才发现是肢大。

我特别想提醒医生同道，肢大虽然是罕见病，但患者常隐藏在常见病患者中。他们表现出来的是糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停低通气综合征、骨关节病、月经紊乱或不孕、头疼等。因此，在诊断常见症状和常见病时，一定要多问一个为什么，要警惕背后隐匿的罕见病因，如没有糖尿病家族史也不超重和肥胖的糖尿病患者，要考虑是否为继发的血糖升高。我们在临床接诊的很多肢大患者就是从呼吸与危重症医学科、耳鼻喉科、妇产科和骨科等兄弟科室转诊来的。

人体的内分泌系统就像一支纪律严明的部队，从下丘脑到垂体，再到各个靶腺、器官，等级森严、各司其职。医生只有关注更多细节，具备缜密的临床思维能力，才能够从细枝末节中拨开层层迷雾，诊断罕见病。

▲朱惠娟教授（前排右2）为罕见病患儿查体

奋楫笃行是攻克困难的路径

我从1994年来到协和后，接受了严格的临床培训，在学习常见病和多发病的同时，医院丰富的疑难重症罕见病资源为我们打下了坚实的基础。当年轻大夫时，虽然我国还没有重点关注罕见病诊疗，但科室遇到一例，老师们就会提醒，“这患者很罕见，你们见到就要牢牢记住，可能这辈子也碰不到几个”。协和作为全国疑难重症诊治指导中心，让我们在职业生涯的开端就能遇到各种各样的罕见病，可以说，对罕见病的了解和学习根植于协和医生的基因。

敢于面对疑难罕见病例的挑战是协和医生的共性，这是一种自信，更是一种担当。

▲多学科团队为罕见病患者查体，左三为朱惠娟教授

1978年，史轶蘩院士牵头与垂体瘤诊疗相关的8个临床科室及计算机室成立垂体多学科诊疗团队，正式开启了垂体瘤多学科协作诊疗（MDT）和研究模式，团队作战，各展所长。内分泌科在国内率先建立了所有垂体激素的测定方法、功能试验规范和正常值参考范围；耳鼻喉科、神经外科在国内最早开始经蝶垂体瘤微创手术；眼科开创性提出并验证“垂体与视交叉分享同一血供”的假说……

1992年，协和9个科室参与的课题“激素分泌性垂体瘤的临床及基础研究”成果获得国家科学技术进步一等奖，多学科协作模式在当时的医学界引起了轰动。这一创举对我国乃至全世界垂体学科的发展起到了巨大的推动作用，并让中国千千万万垂体瘤患者受益。

▲垂体瘤协作组合影，前排左起：邓洁英、周觉初、王直中、史轶蘩、劳远琇、尹昭炎、王维均；后排左起：李包罗、张涛、金自孟、任祖渊、陆召麟、苏长保、赵俊

在前辈坚实的工作基础上，2004年，王任直教授、金自孟教授牵头发起成立了中国第一个垂体疾病的协作团队——中国垂体瘤协作组。迄今已有200多家医院加入，其中80余家医院也借鉴协和经验建立了垂体MDT团队。经过近20年的发展，中国的垂体瘤治疗整体水平显著提高，越来越多的垂体瘤患者在当地也可以接受规范的诊断和治疗。

今天垂体疾病诊疗和研究走出的每一步，都延伸在前辈披荆斩棘所开拓的道路上。我们年轻一代接过前辈的接力棒，在医院和科室的支持下成立垂体疾病创新诊疗中心，强化垂体多学科协作，并通过垂体联合门诊和垂体疑难病会诊中心等形式进一步提高垂体疾病的诊疗效率，特别是疑难重症垂体疾病患者的诊疗水平。2023年，协和垂体手术量达到1200台。

臻于至善是共同的追求

对于肢大患者而言，早期诊断是第一步难关，如何治疗是更大的挑战。

目前国际上对肢大有三种治疗方案——手术、药物与放射治疗。其中手术是公认的首选治疗，可以直接有效消除肿瘤影响。但垂体疾病的手术效果因患者肿瘤位置和侵袭情况呈现出巨大差异，并非所有患者手术后就一劳永逸。那些侵袭海绵窦、包绕周围血管的肿瘤难以靠手术切除干净，残余或复发的肿瘤需要接受进一步治疗。

现在到协和就诊的肢大患者，越来越多的是难治性垂体腺瘤，有肿瘤残余的，有对药物不敏感的……包括难治性肢大在内的疑难重症垂体疾病患者的治疗、术后垂体功能的重建等，仍是我们需要解决的一道道难题。协和垂体团队正在携手全国同道努力研究难治性生长激素型垂体腺瘤的诊治方法，希望能够为这些患者找到中国诊疗路径。

随着医学技术的快速发展，我们对肢大的诊治越来越精准。特别是影像技术的进步，垂体微腺瘤能够被早期识别、早期切除，协和放射科与核医学科的高分辨核磁，新型核素功能成像和PET-MRI等显著提升了定位诊断能力。而放射治疗科治疗技术日新月异为垂体患者提供了更加安全有效的治疗手段。多项治疗肢大的药物研发正在进行，协和也承担着多项国际多中心临床研究任务，未来可供选择的药物越来越多。基因诊断的普及推广也让部分肢大患者发现了致病基因，对疾病的认识、治疗方法的选择和遗传咨询都具有重要意义。

在科研方面，我们继承了垂体MDT团队长期随访患者的优良传统，在医院信息化建设的平台上进一步通过电子化数据库、患者随访平台等，全面提升科学研究能力和水平。

今年国际罕见病日的主题是“点亮你的生命色彩”（Share Your Colours），也希望我们每一位肢大患者和每一位临床医师都能携手努力，点亮我们生命的色彩。

朱惠娟 主任医师

北京协和医院临床医学博士后项目办主任，内分泌科常务副主任，主任医师，博士研究生导师。中国垂体瘤协作组委员/秘书，中华医学会内分泌学会罕见病学组副组长，北京医师协会内分泌代谢医师分会副会长。

图片/宣传处

编辑/干玎竹