近日，北京协和医院王维斌教授团队在Cell Death & Disease(中科院生物学一区)发表论著，通过巧妙设计的多维度、多类型试验，发现线粒体内膜蛋白STOML2可以抑制胰腺癌细胞的增殖和耐药，提示STOML2基因有望成为新的治疗靶点。本研究得到中央高水平医院临床科研专项基金的支持，由基本外科实验室完成。

胰腺癌是预后最不乐观的癌症之一，5年生存率不足12%。手术切除病变部位、术后辅以吉西他滨(Gemcitabine)为主的化疗是目前临床治疗胰腺癌的主要方法。但吉西他滨容易产生耐药，影响患者的生存时间。位于9p13.1的STOML2基因参与编码STOML2蛋白，在胰腺癌细胞中高度表达，与胰腺癌的耐药性产生可能相关。既往研究显示，STOML2蛋白可促进包括胰腺癌在内的多种癌症进展。但胰腺癌与其他恶性肿瘤有着生物学上的本质区别，而且既往胰腺癌的STOML2蛋白研究数据量少且证据不充足，所以学界对STOML2蛋白在胰腺癌耐药中发挥的具体功能和作用原理尚不清晰。

研究团队设计了多个维度、多种类型的试验，系统且完善地明确了STOML2在胰腺癌细胞中的生物学作用及意义。

病理组织芯片检测从群体水平发现，胰腺癌患者体内的STOML2蛋白高表达与更高的五年生存率正相关。

细胞增殖实验、化疗药物细胞毒性实验从细胞学水平发现，STOML2蛋白可以抑制胰腺癌细胞的增殖，增加吉西他滨的化疗效果。

免疫共沉淀实验与上下游拯救实验从分子生物学水平明确，通过PARL/PINK1通路，STOML2蛋白可以特异性地稳定线粒体内膜上的PARL蛋白，减少线粒体自噬（细胞对线粒体的靶向降解）。大量被吉西他滨损伤的线粒体在细胞中累积，产生过量活性氧（ROS），最终与化疗药协同，诱导胰腺癌细胞凋亡，提高化疗效果。

▲STOML2蛋白抑制胰腺癌细胞化疗耐药的示意图（OMM：线粒体外膜，IMM：线粒体内膜）

裸鼠皮下移植瘤实验模拟人体内的胰腺癌环境，验证了研究人员的猜想：与对照组相比，STOML2蛋白高表达组小鼠的肿瘤体积显著减小，直接证明了STOML2蛋白可以增强吉西他滨的化疗效果。

综上所述，这些体外和体内的功能获得和丧失的研究以及体内联合治疗表明，STOML2蛋白在线粒体自噬中发挥重要作用，可以加速胰腺癌细胞的凋亡过程，提高化疗效果。本研究为STOML2蛋白作为潜在靶向治疗位点的开发提供了重要理论依据。

共同第一作者：秦骋

北京协和医学院 2019 级外科学直博生，导师为北京协和医院基本外科赵玉沛院士，副导师为王维斌教授。博士期间主要研究方向为胰腺癌早期诊断与化疗耐药的临床与基础研究。

共同第一作者：王苑阳

北京协和医院2020级外科学科研型硕士研究生（2023级科研型博士研究生），导师为王维斌教授。硕士期间主要研究方向为胰腺癌转移与化疗耐药的基础研究。

通讯作者：王维斌

基本外科副主任，主任医师，博士研究生导师，长期从事胰腺癌早期诊断和化疗耐药等综合治疗的临床和基础研究工作。现任中华医学会外科学分会第十八届青年委员会副主任委员，中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员等。主持、参与多项国家级、省部级、院校级课题研究工作，以第一作者或者通信作者发表SCI文章近40篇，影响因子近240分。

如有需要，请点击https://www.nature.com/articles/s41419-023-05711-5查看论文。

文字/秦骋 干玎竹

编辑/干玎竹