对于活动性类风湿关节炎(RA)，单用雷公藤多甙的疗效不亚于单用甲氨蝶呤，两者联合使用疗效显著优于单用甲氨蝶呤。该项研究成果发表于国际风湿病学界最权威的《风湿病学年鉴》杂志，四大主导医学期刊之一BMJ同时新闻发布，引发世界广泛关注，CNN、ABC、泰晤士报、芝加哥论坛报、纽约邮报和法新社等数十家欧美主流媒体，争相报道了由北京协和医院领导开展的这项临床研究。

    这是一项由我院风湿免疫科张奉春教授和张烜教授主持，完全自筹资金，严格按照“国际游戏规则”开展的随机对照第三者盲法研究。通过与该临床实验主要设计者张烜教授的对话，或将对同样面临资金匮乏的各位研究者带来启示。

    如何找到好的idea？

    现今中国，已经有越来越多优秀的基础研究发表在Science、Cell等杂志上。但基础研究应用于临床，真正为老百姓所用，还需要比较长的一个时间。因此强调转化医学，支持临床医生开展高水平临床研究就成为国家医学科研战略的重要需求。

    北京协和医院历来重视临床医学的转化研究。国内一流的科研孵化环境，来自全国的丰富病例资源，为张烜等开展高水平的临床研究提供了肥沃的土壤。

    在北京协和医院风湿免疫科就诊的病人中，约1/3是RA，年就诊人次3-4万。近几年来，生物制剂在治疗RA中得到广泛应用，但是价格高昂，大多数中国RA患者难以承担。

    “中国风湿病学之父”、北京协和医院张乃峥教授数十年前就积极倡导推广雷公藤制剂治疗RA，临床医生发现雷公藤多甙+甲氨蝶呤+小剂量激素联合应用疗效尤佳。采用这种治疗方法，每月只需支付一百元药费，绝大多数患者都能承受。但由于缺乏安全性和有效性的系统数据，雷公藤的治疗价值未能得到国内外学术界的重视。

    我国有疗效这样好的一种中成药，应该使它得到国内外临床的认可，赢得其应有的地位。2012年初，经过风湿免疫科全科讨论，正式启动了这一临床研究，并采用了国际上最严格的试验标准——前瞻性、随机、对照试验。

    如何在资金匮乏条件下开展研究？

    采用国际上最严格的试验标准开展研究，是需要大量的财力、人力和物力的。

    由于种种原因，雷公藤相关研究没有得到国家科研部门的重视。而且这个中成药非常便宜，获得药厂资助的可能性也非常渺茫。有资金投入的研究，大家都可以做，但欠缺资金怎么开展研究？

    张烜教授最后决定，自掏腰包，拿出医院往年给予的科研奖励基金开展这一研究。开展双盲安慰剂随机试验至少需要几百万，研究组最后选择了既能保证客观性，又能较大程度减少研究经费的随机对照第三者盲法。

    当然，这些费用主要用于聘用研究指标评判员和统计分析人员，并不包括科里的资深专家和临床医生。几个主要的研究人员——张文、史群、郑文洁、吴庆军和陈华等临床工作非常繁忙，却能够为科学研究抽出很多时间，积极参与讨论；上至唐福林老主任，下至刚进科的年轻大夫，全科总动员募集符合入组标准的RA患者，大家的支持和付出很难折算成金钱，更加难能可贵。

    如何设计符合国际标准的临床实验？

    开展临床试验，除了资金支持、研究时间的保证外，还要进行严密的临床研究思路设计。

    甲氨蝶呤是治疗类风湿性关节炎的基本用药，是一种很“强势”的药，很多研究不敢与甲氨蝶呤比较。而张烜等开展的这项研究，是第一次用雷公藤多甙和甲氨蝶呤进行对照比较。

    研究者将疾病活动的RA病人按照1:1:1随机分配进入甲氨蝶呤单药治疗组、雷公藤多甙单药治疗组及甲氨蝶呤联合雷公藤多甙治疗组，把国际通行的ACR50作为主要病情改善的衡量基准，治疗4、12、24周后，由严格培训后的评判员（第三者盲法）对所有RA疗效国际通用指标（包括疼痛和肿胀关节数、VAS量表、ACR20、ACR70、

    DAS28、cDAI、sDAI、HAQ、SF-36以及副作用）进行系统随访观察。在12周时，如果单药治疗组疾病活动度（DAS28）改善低于30%，患者调换到联合治疗组。最终按照ITT(意向性治疗分析)和PP（符合方案集分析）两种方法对所有指标进行总结和分析。

    实验一开始，研究组就处于国际研究的视野中。通过在国际临床试验注册平台上的登记注册，使实验获得了更高的可信度。由于这是一项独立性很强、纯学术的临床研究，没有任何医药公司或赞助者的干预，其研究结果也更容易使人信服。

    如何进行实施和总结投稿？

    经过反复讨论和确立设计方案，雷公藤多甙比较甲氨蝶呤临床实验终于开始实施。

    风湿免疫科举全科之力，同时联合国内8家医院，募集符合标准的RA患者。在患者的选择上，研究组尽量募集北京周边省份的患者，以方便他们到北京协和医院随诊，并为他们提供最大限度的就诊便利。通过近一年的募集，共收集了207例符合入选标准的病例。

    在这项随机对照实验中，参与研究的患者均观察24周，分为4个时间点进行观察，207个患者共需要800小时以上的访视时间。为此研究组专门聘请了两位兼职人员在每周固定时间从事这项工作，并外请专业的统计学人员进行第三方统计。

    在风湿免疫科全科的通力协作下，在科研处、临床药理中心、医院伦理委员会等部门的鼎力支持下，通过与国内多中心的紧密合作，研究组克服种种困难，历时两年高质量地完成了这项研究，并得出三个结论——单用雷公藤多甙效果不亚于甲氨蝶呤，两者联合使用疗效显著优于单用甲氨蝶呤，警惕雷公藤多甙对性腺方面的抑制。这一研究结果或将从根本上更新改变全球5000万RA患者的治疗策略，目前RA患者以中老年患者尤其女性中老年患者为主，三分之二都是50岁以上的患者。

    张文教授、史群副教授、郑文洁副教授和吕倩雯博士作为并列第一作者共同撰文，投到国际风湿病学界最权威的《风湿病学年鉴》杂志后，4个国际审稿人一开始并不相信北京协和医院的研究者能够完全不依赖外界资助“自掏腰包”从事这样一项独立性很强、纯学术、高水平的临床研究，先后提出了上百个学术问题。研究组逐一给予答复后，审稿人一致认为，这项研究意义重大。

    《风湿病学年鉴》杂志在线发表这一研究成果后，立即引起国际医学界的高度关注和强烈兴趣。美国梅奥诊所首席风湿病学专家Eric L.Matteson说，这项研究发现雷公藤多甙的治疗效果很明确，既值得深入研究，又具有发展前景。美国国立卫生院NIAMS前任所长、国际知名风湿病学家Peter E Lipsky教授等人对研究方案积极建言献策，Lipsky教授、《风湿病学年鉴》主编Tore K Kvien教授等对这一研究成果表示热烈祝贺，并期待后续影像学研究进一步成果报道。

    北京协和医院的这项研究成果能够在国际医学界引发“地震”，既在意料之外，也在情理之中。张烜教授认为，开展高水平的临床研究，最重要的是临床研究思路。需要把试验设计得严密、完整，符合国际认可的标准，尤其需要有人去引领一个团队开展这些工作，进一步带动、引领更多的临床医生。“临床研究思路需要在实践中一点点地积累，绝不能一蹴而就，此外还要务实奉献，舍利忘我，才能追求学术进步。”张烜教授如是说。