一：耳聋患病率逐步攀升
根据世界卫生组织报道，与1985年相比，现全球范围内致残性（中度及以上）听力障碍患者人数增加了10倍左右，约为4.6亿，占总人口的5%；我国现有致残性听力障碍患者人数高达7千万，且每年新出生约3万聋儿 （见图 1）。听力障碍中，感音神经性耳聋占80%，主要分为先天性耳聋和后天性耳聋，其中先天性耳聋60%由遗传因素引起，至今无临床治疗药物。目前已鉴定出了超过150个致聋基因，其中OTOF（编码耳畸蛋白）便是其中较常见的一个。耳聋会对儿童言语发育甚至智力发育产生严重影响，对生活、学习、社交造成极大不便。
图 1. 耳聋患者人数逐年增加
二：耳畸蛋白缺陷（OTOF突变）耳聋特征
OTOF基因突变是导致听神经病（感音神经性耳聋的一种）的主要原因之一，而听神经病的典型临床表现是“听得到声音，但听不清楚内容”，尤其在嘈杂环境中更为明显；其听力学检查表现为耳声发射（DPOAE）正常而听性脑干诱发电位（ABR）缺失或严重异常。故而这类患者常常在出生时听力筛查通过，但随后却被发现对声音不敏感以及言语障碍。OTOF基因编码耳畸蛋白（Otoferlin），该蛋白在内耳毛细胞的囊泡释放和信号转导方面起到重要作用。OTOF突变患者大部分表现为重度、极重度或全聋。其遗传方式为隐性遗传，如果父母双方都携带有该突变基因，即使他们的听力都正常，也有25%的概率生出一名耳聋患儿，有50%概率生出一名听力表现正常的OTOF突变携带者（见图2）。
图 2. OTOF突变耳聋遗传方式
三：OTOF突变耳聋候选药物
基因治疗药物具有根治遗传性耳聋的潜力，其恢复的听力更加接近自然声音的状态，因此被认为是遗传性耳聋最理想的治疗方式。
近几十年来，随着递送载体和基因治疗技术的快速发展，多种基因治疗药物已被批准上市，包括治疗遗传性视网膜病变、脂蛋白脂酶缺乏症、脊髓性肌萎缩症等的各种基因治疗药物均取得了一定成功。然而，在遗传性耳聋领域尚无上市的治疗药物。中国耳聋人口基数庞大，学者们一直在努力研发普惠大众的耳聋治疗药物。针对OTOF突变致聋，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院历经多年努力，联合多方合作研发出基因治疗药物，通过耳部给药将药物注射到内耳中，以再表达的方式弥补缺失的耳畸蛋白，来恢复或改善OTOF突变耳聋患者的听觉和言语功能。
2022年复旦大学附属眼耳鼻喉科医院已经率先在中国启动临床试验，2022年12月，进行了全球首例耳聋儿童的基因治疗。现该研究已经纳入6例患儿，在术前评估、给药方式、术中监控、术后护理等方面建立了一套成熟、系统的方案，拥有强大的团队和丰富的经验。为了推动该药物的治疗进展，造福广大聋儿，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院开展了多中心治疗，北京协和医院为分中心之一。现将受试者年龄放宽到6个月以上，并扩大招募人数。
四：招募入选标准
1）有充分意愿参加OTOF突变致聋药物治疗临床试验并配合随访，遵守要求；
2）年龄≥6个月；
3）根据基因检测报告提示患者的耳聋由OTOF基因纯合或复合杂合突变所致；
4）听力学入选标准：重度耳聋至全聋（≥65 dB）；
5）满足耳科给药要求：排除具有中-内耳明显畸形、蜗神经发育异常以及耳部炎症等症状的患者。
双侧已植入人工耳蜗者或患有严重先天性疾病者无法参加。以上为部分标准，具体由医生和研究人员结合临床检测综合判断是否能参加。
五：受试者治疗计划
1）提前一个月体检，时长约2-3天；
2）手术期间需住院约10天；
3）给药后未来1年中约6次来医院进行随访及医学检查评估。
六：受试者权益
1）您将得到详细周到的体检和评估，本研究将支付您参加本项目相关所有治疗/检查费用以及随访时的挂号费，并报销高铁二等座或等价内的交通以及住宿费用。
2）有关您身份以及检查等记录都将严格保密。
七：特殊说明
1）目前仅为针对OTOF基因（编码耳畸蛋白）缺陷的基因治疗。其他耳聋基因的治疗策略尚在研发中，目前还没有临床试验，如有进展，会及时公布，请大家留意官方渠道。
2）如有疑问，欢迎扫码咨询。
八：报名方式
1）扫码咨询：下方二维码为团队成员张大夫咨询专用微信号。
2）来院线下咨询：北京协和医院冯国栋教授、高志强教授、张立芹医生门诊：下载“北京协和医院”APP挂号预约（北京协和医院东单院区门诊6层耳鼻喉科）。
九：团队负责人介绍
负责人冯国栋，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，北京协和医院耳鼻咽喉科副主任。中华耳鼻咽喉头颈外科杂志通讯编委。颞骨及侧颅底手术技术及效果得到患者及国内外同行认可，多次担任苏黎世颞骨和颅底外科技术培训班资深导师，为该基金会最年轻的国际教员。担任孟加拉国达卡大学面神经和颞骨外科技术培训班客座教员、北京天坛医院侧颅底外科技术学习班教员、北京友谊医院颞骨解剖学习班教员。着眼于耳鼻咽喉头颈微创外科技术研究，将自动化技术、新材料科学等相关学科引入耳鼻喉科手术中。以第一发明人获授权专利13项，第二发明人获专利授权2项，其中发明专利9项，已实现专利转化100余万元。作为负责人主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金等课题多项。2017年获得“首都十大杰出青年医生”称号。
负责人高志强，北京协和医院耳鼻咽喉科学系主任，主任医师，教授，博士生导师。中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会-前任主任委员；北京医学会耳鼻咽喉头颈外科分会-副主任委员；《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》总编辑，《中国耳鼻咽喉头颈外科杂志》副总编，《临床耳鼻咽喉头颈外科杂志》副总编，《中华耳科杂志》副总编，《世界耳鼻咽喉头颈外科杂志（英文）》副总编。享受国务院政府津贴专家。擅长耳显微外科（以中耳，乳突手术为代表的鼓室成形和听力重建，以耳硬化症为代表的镫骨手术）；耳神经外科（以听神经，前庭神经，面神经疾病为代表的诊断及手术治疗）；耳颅底外科（以副神经节瘤，神经鞘瘤，岩尖胆脂瘤为代表的侧颅底手术-病变切除，功能保护及功能重建）；人工听觉植入（成人及儿童人工耳蜗，中耳主动装置，骨导助听装置精准微创植入手术）。
十：参考文献
1. Lv J, Wang H, Cheng X, Chen Y, Wang D, Zhang L, et al. AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. Lancet Lond Engl. 2024 May 25;403(10441):2317–25.
2. Wang H, Chen Y, Lv J, Cheng X, Cao Q, Wang D, et al. Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results. Nat Med. 2024 Jun 5.