近日，Chest（中国科学院一区杂志）以论著形式发表了北京协和医院呼吸与危重症医学科徐凯峰教授团队的研究成果。该研究通过分析协和淋巴管肌瘤病（LAM）临床队列研究数据，揭示了决定LAM疾病进展和生存预后的关键因素。研究显示，血液生物标记物血管内皮生长因子D（VEGF-D）与疾病进展和生存预后相关，雷帕霉素治疗不仅能够延缓疾病进展，而且显著改善了LAM患者的生存预后。该研究得到了中央高水平医院临床科研专项支持。
淋巴管肌瘤病（LAM）是一种几乎仅见于女性的、以进展性弥漫性肺部囊性病变为特征的罕见病，被列入我国首批罕见病目录，该病的10年生存率约为85%。近年来，LAM有了第一个有效治疗药物-雷帕霉素，血液血管内皮生长因子D（VEGF-D）成为LAM的诊断指标。徐凯峰教授带领的多学科团队对LAM临床队列进行了长期的追踪观察和研究。本研究从协和LAM队列（PUMC cohort）中提取了2组数据，包括进展队列数据282例和生存队列数据574例。
▲研究流程图
在疾病进展队列中，未使用雷帕霉素治疗组167例，雷帕霉素治疗组115例。研究显示，雷帕霉素能够有效延缓肺功能的下降。
▲LAM患者随访2年的FEV1变化（A. 所有患者；B. 雷帕霉素治疗组和未治疗组）
对疾病进展队列采用广义线性模型分析，发现了与疾病进展指标FEV1改变密切相关的3个关键因素为雷帕霉素治疗、CT分级和VEGF-D（见下表）。其他因素，如绝经状态、肾血管肌脂瘤、气胸史与基线FEV1变化无显著相关。
生存队列数据显示，初始评估后的5年和8年生存率分别为92.2%和87.1%。雷帕霉素治疗组与非治疗组的8年累积生存率分别为89.9%和78.4%。基线FEV1≥70%预计值和小于70%预计值的8年累积生存率分别为95.5%和80.6%。VEGF-D≥2000pg/mL和低于2000pg/mL的8年累积生存率分别为82.9%和95.1%。SGRQ生命质量症状评分≥50和低于50的8年累积生存率分别为78.89%和90.91%。
▲LAM患者Kaplan-Meier生存曲线（A. 雷帕霉素；B. 基线FEV1; C. VEGF-D; D. SGRQ症状评分）
Cox比例风险回归模型分析显示，雷帕霉素治疗降低85.1%的死亡或肺移植风险；VEGF-D≥2000pg/mL较2000pg/mL以下相比，死亡或肺移植风险增加2.194倍；基线FEV1低于70%预计值与≥70%预计值相比，死亡或肺移植风险增加5.512倍（见下表）。进一步采用逆概率加权分析，雷帕霉素治疗后死亡风险降低85.6%。
本研究最主要的发现：一是血清VEGF-D作为LAM的生物标记物，与疾病进展和生存预后相关；二是雷帕霉素作为LAM的治疗药物，不仅有效延缓了疾病进展，也显著改善了LAM患者的生存预后。
第一作者：徐文帅
北京协和医院呼吸与危重症医学科2018级博士研究生，师从徐凯峰教授，现为清华长庚医院呼吸与危重症医学科住院医师。
共同第一作者：杨晨露
中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院流行病与卫生统计学系博士研究生，师从基础医学研究所王丽教授。
通讯作者：徐凯峰
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师、博士研究生导师。中国罕见病联盟呼吸病学分会主任委员。Orphanet Journal of Rare Diseases副主编。长期致力于淋巴管肌瘤病、肺泡蛋白沉积和囊性纤维化等呼吸罕见病的临床与研究。
文字/呼吸与危重症医学科
图片/呼吸与危重症医学科
编辑/严晓博 陈恔