一个全新治疗方式的诞生势必会对治疗格局带来改变。那么，免疫治疗将会对我国的胃癌治疗带来什么影响？纳武利尤单抗新适应证的获批对晚期胃癌患者有何意义？免疫治疗未来的探索又将会有哪些趋势？

近日， 北京协和医院肿瘤内科赵林教授针对以上问题进行了详细阐述，并传达了一个非常坚定的态度——“全球44%的新发胃癌病人都在中国 ^1,2。作为医生，我们都希望能为胃癌治疗做出一些贡献来。”

赵林

医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师

北京协和医院肿瘤内科副主任

擅长胃肠道肿瘤的个体化精准治疗

在肿瘤多学科协作诊治、

合并严重基础疾病及并发症的疑难肿瘤患者经验丰富

困境

晚期胃癌治疗现状亟待突破

中国胃癌的死亡数占全球近50% ^1,2。由于早期胃镜筛查普及率不高，我国约80%的胃癌患者确诊时已处于进展期 ³ ，临床可选择治疗方案有限，治疗预后不佳。

“早期胃癌可通过内镜下切除及手术治疗获得较好的疗效。但对于中晚期胃癌，单纯手术效果有限。在目前的临床实践中，多学科综合治疗（MDT）是针对局部中晚期胃癌治疗最具进展的策略。”赵林教授指出，“局部治疗与化疗、靶向治疗等全身治疗手段的联合使用，以及手术前先进行新辅助治疗的手段，是近年来积极探索和实践的胃癌综合治疗策略。”

但眼下，MDT的临床实践仍面临着区域水平差异大、团队协作难、医患观念模式化等问题。因此，距离实现更大范围的推广与应用，以使更多地方患者获益的目标，依然任重道远。

除此之外，针对晚期胃癌治疗的有效手段始终有限：分子靶向治疗进展较为缓慢；后线治疗有效药物稀缺，临床生存获益低而不良反应风险高等。总之，如何延长晚期胃癌患者的生存期，改善生活质量是目前胃癌领域一直在探索的重要课题。

破局

ATTRACTION-2研究结果明确胃癌免疫治疗疗效

免疫检查点抑制剂可阻断免疫抑制通路，恢复体内免疫细胞对癌细胞的杀伤力，阻断肿瘤抗原性逃逸，因此，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中都大有用武之地。胃癌作为一种异质性较强的疾病，其4种分子亚型中，MSI亚型具备肿瘤突变负荷高（TMB-H），EBV亚型伴有肿瘤免疫细胞浸润，故肿瘤应答可发挥重要作用。加之胃癌的突变频率较高，免疫原性较强，因此是较为适合免疫治疗的癌种。

2014年，作为全球首个开展的胃及胃食管癌免疫治疗Ⅲ期临床试验，大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照ATTRACTION-2研究在亚洲人群中正式启动。研究共纳入493例日本、韩国与中国台湾既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃及胃食管连接部腺癌患者，旨在评估纳武利尤单抗注射液治疗不可切除、经治晚期或复发性胃及胃食管连接部腺癌的有效性及安全性。

2017年，该研究的结果首次亮相于《柳叶刀》（Lancet）杂志。2018年，其2年随访数据在ESMO会议上公布：一年存活率，对照组只有11.6%，而纳武利尤单抗把这个数字整体提高到27.3%，翻了一倍以上 ⁴ 。2年存活率，对照组只剩下3.2%，而纳武利尤单抗是10.6% ⁴ 。

今年年初，3年数据在ASCO-GI大会上发布，ATTRACTION-2研究也因此而贡献了迄今为止胃癌三线治疗领域的最长随访数据⁵。

“在胃癌免疫治疗的众多研究中，ATTRACTION-2研究是最早开展，也是目前证据级别最高的一项。”赵林教授表示，“在超过46个月的长期随访中，18例患者在第三年仍保持生存，其中15例为免疫治疗组患者，另外3例安慰剂组患者中，有2例患者后续接受了纳武利尤单抗治疗。据此来看，免疫治疗作为晚期胃癌三线治疗一旦显现疗效，有很大几率可给患者带来长期生存获益。”

基于ATTRACTION-2研究的结果，今年3月，纳武利尤单抗正式获批用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。其不仅成为我国首个胃或胃食管连接部癌症领域的免疫治疗药物，也是首个且迄今唯一经Ⅲ期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。

“对胃癌治疗而言，免疫治疗的获批是一个很好的消息，毕竟我们医生又多了一种‘武器’。”赵林教授指出，“目前在临床实践中，也确实发现了一些通过免疫治疗获益的晚期胃癌患者；这部分患者一旦获益，生存时间通常比较长。”

获益与改变，都需要建立在药物可及性之上才能得以实现。针对这一话题，赵林教授坦言，近些年医保目录中的胃癌药物一直在增加中，多数化疗药物以及一些靶向药物目前已经可以通过医保报销。随着国家整体医疗水平的改善，相信胃癌免疫药物在未来也势必会进入到医保。

“胃”来

精准联合大势所趋，前线探索更待佳音

纳武利尤单抗获批晚期胃癌适应证仅是一个起点；未来，免疫治疗在胃癌领域还有几大棘手问题有待探索。

首先，精准治疗能否有所突破？精准治疗是各个瘤种的探索热点，在肺腺癌领域已取得出色成绩，但在胃癌领域，对精准治疗的探索尚需较大的勇气。抗血管生成药物目前虽已获批二线和三线治疗适应证，但其实际上作用于肿瘤微环境，并非直接作用于肿瘤细胞。多年来，针对胃癌细胞的靶向药物仅有一个抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗的临床研究取得阳性结果，对于HER-2阴性胃癌的治疗，目前临床上仍处于一筹莫展的境地。未来，生物标志物探索能否为晚期胃癌精准治疗带来突破，答案尚属未知。

其次，联合治疗能否更进一步？免疫单药治疗的整体有效率目前还有很大的提升空间，联合治疗是提升疗效最受期待的策略。

最后，免疫治疗能否前移？从机制上看，免疫治疗通过免疫系统发挥作用，而早期胃癌患者的ECOG评分较低，免疫系统状态相对晚期后线患者更好，因此免疫治疗可能更能发挥优势。目前，免疫治疗在胃癌前线治疗已有多项研究正在开展当中，相信不久的将来答案就将揭晓。

附：参考文献