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胃肠激素及其受体的基础和临床研究
时间:2010.09.01 点击数: 字体:

1993年国家科技进步二等奖
主要完成人:陈元方,潘国宗,陈寿坡,陆国钧,侯雪,周志超,孙钢 
主要完成单位:中国医学科学院北京协和医院

    胃肠激素是我国比较薄弱、某些方面尚属空白的领域。我们所取得的进展为建立和发展我国的胃肠内分泌学做出了贡献。
    1. 建立了血管活性肠肽(VIP)、生长抑素、促胰液素、表皮生长因子(EGF)、胰多肽、神经降压素、胃动素、胃泌素等放射免疫方法,离体胰腺泡和胃腺的制备方法,以及VIP、EGF和降钙素基因相关肽的放射受体分析和受体化学交联方法。
    2. 胃肠激素的临床病理生理研究:(1)诊断并首先报道了多例分泌VIP的罕见内分泌肿瘤。(2)对溃疡病、肝硬化、炎性肠病的发病机制从胃肠激素角度进行研究,阐明了内源性生长抑素在胃粘膜保护和溃疡病发病中的意义。(3)发现胆囊收缩素、促胰液素和VIP能抑制豚鼠胆色素性胆石生成,并使大鼠肝细胞膜Na+,K+-ATP酶活性增高,为胆色素性胆石症的发生机制提供了新的实验依据。(4)发现肠易激综合征有P物质、胃动素等激素异常;这些均未见文献报道。
    3. 胃肠激素及受体对肿瘤细胞生长的调控作用是一个刚刚被注意的领域,我们通过生长实验、受体分析、受体单抗或拮抗剂及细胞内信息传递等研究,发现VIP、EGF对人胰腺癌、胃癌或结肠癌细胞有受体介导的特异性生长促进及自分泌调节作用(即癌细胞能分泌VIP或EGF并通过自身相应受体促进细胞生长);VIP还能促进对细胞增殖有重要意义的多胺合成,从而进一步证实VIP具有生长因子样效应。我们还首先发现降钙素基因相关肽及VIP族的促胰液素、胰高糖素、毒蜥素均有促肿瘤细胞生长的作用。
    4. 胃肠激素生理的研究:发现(1)胰多肽抑制胰酶分泌是由于与乙酰胆碱能M受体的竞争性结合。(2)CCK-8、促胰液素和神经降压素促进小肠氨基酸吸收,VIP和生长抑素则抑制之。(3)老年人胰腺和胃分泌功能低下主要原因是对胃肠激素的敏感性和反应性降低。
    5. 培养了40名以胃肠激素为课题的研究生和进修生。举办了胃肠激素国际会议和3次全国学习班。邀请了10位国际著名胃肠激素专家进行42次学术交流。向18个省市、25个医学院校的40个单位提供了胃肠激素放免分析的技术和标记品、抗体等试剂。
    6. 发表有关论文58篇。国际会议交流论文43篇(报告18篇)。


    项目与国内外已有同类先进技术全面对比情况——
                                     本项目在国内属于开创性研究。

    胃肠激素在我国是一个比较薄弱、某些方面尚属空白的领域。直至80年代初期,我国才建立了第一个胃肠激素——胃泌素的放射免疫分析方法。十多年来,国内有些单位如北京医科大学生理系等对胃肠激素进行了许多高水平的研究,在胃肠激素的细胞保护作用方面取得了很大成绩。尽管如此,在胃肠激素领域中仍然还有不少薄弱环节或空白区,例如激素测定技术、受体分析、细胞内信息传递、胃肠激素的生长因子样作用、临床病理生理研究等。
    在过去8年中,我们力图填补这些空白区。尽管我们的胃肠激素研究起步要比国外晚得多,我们仍然以赶超国际先进水平为自己的目标,从某些重要而又薄弱的环节入手,迎头赶上,力求创新。

    一、主要工作内容:
    我们在国内率先建立了8种胃肠激素的放射免疫分析方法,3种胃肠激素方式受体分析方法,离体胰腺和胃腺细胞制备方法,CCK的生物测定方法等,为胃肠激素的研究奠定了坚实的基础。目前,国内尚无其他单位能够独立地从事这么多种胃肠激素的放射标记物制备和放射免疫测定,也还没有第二个单位能进行胃肠激素的放射受体分析。离体胰腺细胞和胃腺的制备,使我们有可能从细胞水平开展胃肠激素生理、药理、病理生理等研究,如CCK的生物测定,胰多肽的作用机制、中药清胰汤的作用机制、放射性胃损伤的病理生理机制等,这些工作在国内都居于领先地位。据我们所知,即使在国外,也只有少数单位具备我们这样全面的技术。到目前为止,世界上还只有屈指可数的几个单位能够进行CCK的生物测定。
    我们开展了比较广泛的胃肠激素研究工作,包括细胞水平的、整体水平的生理和病理生理研究,以及多方面的临床研究。我们的生理和病理生理研究涉及面较广,包括胃肠激素对吸收的影响,老年人消化功能与胃肠激素的关系,胃肠激素在实验性胃溃疡和放射性胃损伤中的作用,胃肠激素在豚鼠胆色素性胆石生成中的作用,胃肠激素及其受体在肿瘤细胞生长调控中的作用,胃肠激素作用机制的研究,等等。我们的临床研究所涉及的病种也颇多,包括胃肠胰腺内分泌肿瘤、溃疡病、肝硬化、炎性肠病、肠易激综合征、胆石症等。我们的工作无论从广度和深度上看,都居于国内领先地位。这些工作在促进我国胃肠激素分支学科的建立和发展上,在带动我国胃肠激素研究上,都起了重要作用。

    二、具有世界先进水平的成果:(参阅查新报告)
    1. 胃肠激素在肿瘤细胞生长中的作用是一个刚刚被注意的领域。直至今年,国际胃肠激素会议才首次在大会中安排了这方面的专题会议。我们从5年前就开始进行这方面的研究,发现除了胃泌素、CCK等公认的具有组织营养作用的胃肠激素外,VIP族的许多激素也能促进消化系肿瘤细胞的生长。我们的工作表明,有些肿瘤细胞系具有VIP受体,有些则不具备。VIP对含有VIP受体的肿瘤细胞有明显的促生长作用,这一作用可被VIP受体拮抗剂所抑制。我们还发现,VIP能刺激对细胞增殖有重要作用多胺的合成,这一作用能为VIP受体拮抗剂所对抗,从而进一步证明VIP具有生长因子样效应。我们还证明这些肿瘤细胞能产生和分泌VIP,VIP抗体在无血清培基中能抑制肿瘤细胞生长,从而首次证明VIP对某些消化系肿瘤有自分泌调节作用。我们进而发现VIP族中的其他激素如促胰液素、胰高糖素、毒蜥素等也有促进肿瘤细胞生长的功能。我们还首先报告了表皮生长因子对人胰腺癌和胃癌细胞的自分泌调节作用,首先发现人胰腺癌细胞有CGRP受体且CGRP对该株细胞有促生长作用。我们对胃肠激素在人消化系肿瘤细胞中的受体后信息传递也进行了多方面研究,包括cAMP生成,细胞内Ca2+释放、蛋白激酶C活性等。以上工作表明,胃肠激素对肿瘤细胞生长调节作用的研究是一个崭新的、值得深入探索的领域,具有重要、深远的理论和实际意义。这些工作中许多均未见于文献报道,说明我们的工作具有创新性并在某些方面已接近或达到国际先进水平。自1988年以来,我们已在4次权威性国际胃肠激素或有关会议上报告了我们的工作,说明上述工作已受到国际同行的重视和好评。
    2. 胃肠激素的临床和病理生理研究:尽管由于胃肠激素种类繁多,要确定某一种激素在体内的作用有较大难度,国外在这方面也还没有什么突破性进展,但我们在一些经过仔细选择的病种中进行了创新性研究,仍然取得了不少具有较高水平的成果。例如:
(1) 发现某些胃肠激素对豚鼠色素性胆石的生成有促进或抑制作用。
(2) 发现肠易激综合征患者有胆碱能介导的P物质和胃动素释放异常。
(3) 我们在胃肠胰腺内分泌肿瘤的诊断和病理生理研究方面已达国际先进水平,有关研究
已发表在美国《胰腺》杂志上。
    3. 关于胃肠激素生理的研究,国外已进行了近一个世纪。我们从本领域某些薄弱环节入手,选择了若干较有价值但过去未被重视的课题,取得了有意义的成果:
    (1) 利用自己设计的新颖的动物模型,我们成功地研究了胃肠激素对大鼠小肠氨基酸吸收的影响,发现CCK-8、促胰液素和神经降压素有促进亮氨酸吸收的作用,而VIP和生长抑素则抑制亮氨酸的吸收。这是一项国外未曾报道、已达国际水平的研究。文章在国外杂志发表后,我们收到了16个国家60余位学者索取单行本的明信片或信件(原件存北京协和医院备查)。
    (2) 通过大剂量和小剂量五肽胃泌素胃液分析和促胰液素胰腺外分泌试验,我们发现老年人胃和胰腺分泌功能降低的主要原因之一可能是对胃肠激素的敏感性和反应性降低。
    (3) 我们发现,胰液中的胰多肽可在胃肠激素或电刺激后明显增加,提示胰多肽不仅为内分泌激素,还具有外分泌性质。
    (4) 我们还发现,神经降压素的释放可能与非迷走胆碱能机制有关。

    三、社会经济效益:
    胃肠激素作为一个基础性和理论性较强的分支学科,很不容易在短期内获得很大的经济效益。但是,我们已取得了较好的社会效益。
    1. 最重要的社会效益是,我们已为在我国建立和发展胃肠激素这一分支学科奠定了坚实的基础。我国是一个世界性大国,不应该在胃肠学的这一重要领域中留有空白。经过8年努力,我们已建成包括胃肠激素多个重要领域、初具规模、能进行从整体到细胞水平、从基础到临床研究的分支学科。我们的工作已被国内外同行所了解和承认。在国内,我们是中华消化系病学会胃肠激素学组的牵头和挂靠单位;在国外,我们已跻身于胃肠激素的国际讲坛,在1984年以来的历次重大国际胃肠激素和有关的学术会议上,都有我们的论文报告。
    2. 多年来我们共培养了18名以胃肠激素为主课题或相关课题的研究生(含4名博士生),及22名胃肠激素课题进修生。他们大多已回原单位,成为我国胃肠激素研究的骨干。
    3. 1998年在北京和北京医科大学共同组织了组织了大型胃肠激素国际会议。参加者有数十位具有国际权威型的外国专家、22 个省市、95个单位的194名国内代表,其中高级人员占43%。1987年、1991年、1992年共举办三次全国性胃肠激素、受体、生长因子学习班累计有20个省市的132名学员参加。我们还摄制了有关胃肠激素放免和受体分析、受体交联、细胞制备、肿瘤细胞的胃肠激素等实验技术操作的教学录像带,供兄弟单位参考学习。我们还多次邀请国外著名胃肠激素专家来华讲学(共10人,19次,42个报告),介绍了胃肠激素的最新进展。以上工作大大推动了我国的胃肠激素研究。
    4. 向18个省市、25个医学院校、40个单位提供了胃肠激素放免测定所必需的试剂,方便和促进了国内胃肠激素研究的进行。
    总之,我们所进行的是一项开创性、奠基性研究,在国内居领先地位,并在一些重要方面已接近或达到了国际先进水平。