北京协和医院肾内科陈丽萌教授团队近期在Cell Death & Disease（中科院生物学一区杂志）发表论著，首次证实乙醛脱氢酶通过稳定线粒体关键蛋白（PGC-1α）保护肾小管结构和功能，为临床评价和预防急性肾损伤及转运子功能障碍提供了新的思路。该研究得到了科技创新2030重大项目和中央高水平医院临床科研专项的支持。

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种临床常见的、由不同原因引起的短时间（数小时至数天）内肾功能突然下降的临床综合征。院内AKI是住院患者延长住院时间、费用增加和死亡的独立危险因素，缺乏早期诊断和干预的有效措施。近端肾小管损伤和程序性死亡不仅是AKI最常见的结构基础，其转运子功能异常也是多种遗传性和获得性罕见转运子病（肾脏范可尼综合征）的病因。

肾小管上皮细胞负责90%以上的原尿中水盐和小分子物质重吸收，主动转运过程需要消耗大量能量，是体内高度依赖线粒体供能的器官之一。乙醛脱氢酶是参与酒精代谢和线粒体氧化ATP生成的关键酶，其基因突变在东亚人群中常见，是饮酒后“亚洲红脸症”的遗传基础，也是影响冠心病硝酸酯类药物疗效的重要原因之一，然而其在AKI线粒体稳态中的作用尚不清楚。

▲研究整体示意图，激动乙醛脱氢酶2可减轻马来酸诱导肾损伤并改善线粒体结构和功能，乙醛脱氢酶2可调节PGC-1α核易位

本研究首先验证了乙醛脱氢酶2的表达在多种AKI及范可尼综合征体内和体外模型中均显著降低，抑制乙醛脱氢酶2（通过该基因敲除小鼠）后急性肾损伤和肾小管细胞凋亡加重；相反，激活乙醛脱氢酶2则可减轻肾损伤。这证实了乙醛脱氢酶2表达减低是AKI及范可尼综合征发生的关键环节。

研究团队进一步设计了不同维度、不同类型的实验，探索并锁定乙醛脱氢酶2调控的关键通路为线粒体生物发生。

转录组学显示乙醛脱氢酶2激动剂预处理AKI小鼠，肾组织差异表达分子主要富集在线粒体氧化磷酸化通路。体外细胞实验证实乙醛脱氢酶2激活，可通过恢复线粒体膜电位和呼吸速率、下调糖酵解，减轻细胞损伤。免疫共沉淀实验显示，乙醛脱氢酶2与调节线粒体生物发生的PGC-1α相互作用，促进PGC-1α核转位发挥作用；体外细胞实验敲低PGC-1α减少其表达，几乎消除了乙醛脱氢酶2激活对近端肾小管上皮细胞的保护作用，证实PGC-1α是乙醛脱氢酶2调控的下游关键分子。

该研究首次证实乙醛脱氢酶2激活通过增强PGC-1a介导的线粒体生成，减轻AKI时的线粒体功能障碍，未来有望成为预防AKI进展的潜在治疗靶点。

在上述研究基础上，围绕乙醛脱氢酶2和肾脏，该团队进一步开展系列工作，具体包括：与健康医学中心徐腾达教授和检验科邱玲教授团队合作，在15000例体检人群中，初步观察到男性乙醛脱氢酶2常见基因突变与肾功能的关系；在张抒扬教授牵头的罕见病临研专项基金支持下，正在与国内多个研究机构合作，尝试绘制乙醛脱氢酶2中国人群常见突变的地域分布图；应用单细胞时空组学技术，在肾脏病患者单个核细胞水平，开展基于现有成果的生物标志物和潜在的新药转化研发。

第一作者：李佳颖

北京协和医院2021级肾内科科研型博士研究生，师从陈丽萌教授。博士期间主要研究方向为急性肾损伤及罕见肾小管间质病的基础研究。

通讯作者：陈丽萌

北京协和医院肾内科主任，教授，博士研究生导师，协和学者特聘教授。长期从事肾脏病临床基础研究，关注高血压、水盐代谢和肾小管间质病。主持国家重大专项、国自然等20余项临床基础研究工作，现任美国肾脏病学会杂志JASN 副主编，发表国际论文百余篇。

文字/李佳颖 施潇潇

图片/肾内科

编辑/严晓博  陈恔